异环磷酰胺

异环磷酰胺

他达拉非片

本品主要成分为异环磷酸胺。

本品主要成份为他达拉非。

海南卓泰制药有限公司

齐鲁制药（海南）有限公司

国药准字H20067581

国药准字H20193314

本品用于睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、恶性淋巴瘤和肺癌等。

治疗勃起功能障碍。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 注射用异环磷酰胺： 1、本品用灭菌注射用水溶解后再用0.9%氯化钠注射液500-1000ml进一步稀释后缓慢静脉滴注，持续至少30分钟以上。 2、单药治疗：静脉注射按体表面积每次1.2-2.5g/m2，连续5日为一疗程。 3、联合用药：静脉注射按体表面积每次1.2-2.0g/m2，连续5日为一疗程。 4、下一疗程应间隔3-4周或在血液毒性恢复后（血小板100000/ul，白细胞4000/ul）再给药。最大剂量为18g/m2。 5、为预防膀胱毒性，应大量摄入水，每日经口服或静脉内输入2L液体。同时使用预防血性膀胱炎保护剂，如美司钠。在给药同时及给药后4小时、8小时，分别给予美司钠溶于生理盐水中静脉注射。通常美司钠用量为异环磷酰胺每日总量的20%。 6、肝肾功能受损的患者给药剂量尚未确定。

服用他达拉非片不受进食影响，需要性刺激以使他达拉非片生效。勃起功能障碍：按需服用他达拉非片：对于大多数患者，按需服用他达拉非片的推荐起始剂量为10mg，在进行性生活之前服用。依据个体的疗效和耐受性不同，可将剂量增加到20mg或降低至5mg。其余详见说明书。

严重骨髓抑制患者、对本品过敏者、双侧输尿管阻塞者、妊娠及哺乳期妇女禁用。

临床研究经验：因为开展临床试验的条件差异较大，因此在种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另-种药物的临床试验的发生率相比，也可能无法反映实践中观察到的发生率。在全球的临床试验中，共有超过6550名男性服用了他达拉非。在每日一次服用他达拉非片的试验中，分别有716，389和115名患者接受了为期至少6个月、1年和2年的治疗。对于按需服用他达拉非片，分别有超过1300和1000名受试者，接受了至少6个月和1年的治疗。按需服用他达拉非片：在持续12周的8项主要的安慰剂对照3期研究中，平均年龄为59岁(范围为22-88)，接受他达拉非10mg或20mg治疗的患者因不良事件而退出的百分率为3.1%，与之相比，接受安慰剂治疗的患者为1.4%。按照安慰剂对照临床试验中的建议给药，按需服用他达拉非片发生如下不良事件(见表1)。其余详见说明书。

孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇：妊娠分类B(FDA妊娠安全分类)一他达拉非并不用于女性。并没有在妊娠妇女中对他达拉非片进行充分的、良好对照的研究。在大鼠和小鼠中进行的动物生殖研究表明，没有危害胎儿的证据。非致畸作用一动物生殖研究表明，在器官形成期内给予妊娠大鼠或小鼠他达拉非，暴露水平达到推荐的最大人类剂量(MRHD)的11倍，没有致畸性、胚胎毒性或胎儿毒性的证据。在两项大鼠围产期/产后发育研究的其中项研究中，给子母体他达拉非的剂量按AUC达到MRHID的10倍以上时，出生后幼仔的生存期有所降低。根据AUC，在剂量超过MRHD的16倍时，发生了母体毒性的症状。存活的胎仔具有正常的发育和生殖表现(见“药理毒理”)。哺乳期妇女：他达拉非片不能用于女性。尚不清楚他达拉非在人体中是否会通过乳汁分泌。虽然他达拉非或他达拉非的某些代谢产物在大鼠中会通过乳汁分泌，但动物乳汁中的药物水平不能准确的预测人类乳汁中的药物水平。儿童用药：他达拉非片不能用于儿童患者。18岁以下的患者尚未建立安全性和有效性。老年用药：在他达拉非临床研究的受试者总人数中，约有19%为65岁及以上的患者，2%为75岁或以上患者。65岁以

本品用于睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、恶性淋巴瘤和肺癌等。

治疗勃起功能障碍。

1、只用异环磷酰胺单药的病人，剂量限制性毒性是骨髓抑制和尿毒性。剂量分次应用，大量摄入水，并用保护剂如美司钠，能显著减少出血性膀胱炎并发血尿，特别是肉眼可见血尿的发生率。每日剂量1.2g/m2，连用5日，如发生白细胞减少，通常是轻度至中度的。其他显著的副作用有脱发、恶心、呕吐和中枢神经系统毒性。 2、根据2070例病人在30处单药研究中发表文献统计，各种不良反应的发生率可详见说明书。 （1）血液学毒性：骨髓抑制是剂量相关和限制剂量的毒性。主要是白细胞减少，其次是血小板减少。每日单用异环磷酰胺1.2g/m2，连用5日的病人有50%可出现白细胞数低于3000/μl。在此剂量下大约20%的病人发生血小板减少（＜100000/ul）。如用较高的剂量，几乎都有白细胞减少。总剂量1.0-1.2g/m2疗程，有一半病人的白细胞低于1000/μl，8%的病人血小板低于50000/μl。骨髓抑制通常是可逆的，每3-4周可再给予治疗。当异环磷酰胺与其他骨髓抑制药合用时，必须调整剂量。发生严重骨髓抑制的病人可能增加感染的危险。 （2）消化系统：接受本药治疗病人的58%发生恶心和呕吐，通常可用标准的止吐疗法控制。其他胃肠副作用有厌食、腹泻，有些病例发生便秘。 （3）泌尿系统：尿道毒性有出血性膀胱炎，尿痛，尿频和其他膀胱刺激症状。用本药治疗病人的6%至92%发生血尿。通过大量摄入水，剂量分次给予和保护剂如美司钠的应用，可显著减少血尿的发生率和严重度。每日剂量1.2g/m2，连用5日，未用保护剂的病人，约有一半出现显微镜检查的血尿，大约8%患者有肉眼可见的血尿。单用异环磷酰胺治疗病人的6%发生肾毒性。临床指征为血尿素氮（BUN）或血清肌酐的升高，或肌酐清除率的降低，通常是暂时的。这些可能与肾小管的损伤有关。有报告1例偶发的肾小管酸中毒进展至慢性肾衰竭，在极少的情况下也发生蛋白尿和酸中毒。有一项研究，本药应用剂量每日2-2.5g/m2，共4日，31%的病人发生代谢性酸中毒。也报告有肾小管酸中毒，Fanconi综合症和肾病性佝偻病。因此建议密切监测血清和尿化学，包括磷、钾、碱性磷酸酶和其他适宜的化验检查。应采用适当的代替疗法。 （4）中枢神经系统：接受本药治疗病人的12%，出现中枢神经系统副作用。最常见有嗜睡、精神错乱、抑郁性精神病和幻觉。其他少见的症状有眩晕。定向力丧失和脑神经功能障碍。偶尔报告有癫痫发作和致死性昏迷。肾功能改变的病人中枢神经系统毒性的发生频率较高。 （5）其他：用异环磷酰胺单药治疗的病人，约有83%发生脱发。合并用药时期发生率可达100%，取决于化疗方案中的其他药物。3%的病人出现肝脏酶和（或）胆红素的升高。其他少见副作用有：静脉炎、肺的症状，不明原因发热、过敏反应、口腔炎、心脏毒性和多神经病。长期用药可产生免疫抑制、垂体功能低下、不育症和继发性肿瘤。

1、泌尿系统：异环磷酰胺的应用常并发泌尿系统的毒副作用，特别是出血性膀胱炎。因此建议给予本药每一剂量前要作尿常规分析，如果显微镜检查有血尿（每高倍视野所见红细胞多于10个），应停用，直至完全消除血尿。以后本药的应用要同时大量喝水或注射大量的水溶液。 2、造血系统：异环磷酰胺与其他化疗药合用，常出现严重的骨髓抑制。因此建议密切监测血液学指标。在每次用药前和适当的间隔时间要作白细胞、血小板计数与血红蛋白测量。除非临床必需，白细胞少于2000/ul和（或）血小板少于50000/ul的病人，不应给予异环磷酰胺。 3、中枢神经系统：异环磷酰胺治疗后报告神经症状有：嗜睡、精神错乱、幻觉，有些情况下出现昏迷。发生这些症状时停止应用本药。这些症状通常是可逆的，可采取对症的支持疗法直至其完全消失。 4、本品水溶液不稳定，须现配现用。配药时应戴手套，不慎接触本品时，可能发生皮肤反应，应立即用肥皂和清水彻底清洗。 5、实验室检查：治疗期间病人的血液（特别是中性白细胞和血小板）应定期检测，以了解造血抑制的程度。也应定期检查尿中的红细胞，它可出现在出血性膀胱炎之前。 6、异环磷酰胺在以下情况应慎用：肝肾功能受损者；骨髓功能受损者，如白细胞减少，粒细胞减少；广泛的骨髓癌转移；先作了放射治疗，或以前用了其他细胞毒药物治疗的；低蛋白血症；育龄期妇女。 7、孕妇及哺乳期妇女用药：动物研究显示本品有致突变、致畸胎作用，可造成胎儿死亡或先天畸形，妊娠妇女禁用。本品可在乳汁中排出，在开始用药时必须终止哺乳。 8、儿童用药：尚不明确。 9、老年用药：尚不明确。 10、药物过量：由于异环磷酰胺无特异的解毒剂，因而每次用药时要特别谨慎。在治疗异环磷酰胺用药自杀、意外用药过量或中毒时，可以进行血液透析。药物应用过量时，不良反应最常见的是骨髓抑制，主要表现为白细胞减少。骨髓抑制的持续时间及严重程度与药物过量的程度有关，需要经常监测血象及患者的一般情况。若出现严重中性粒细胞减少，需要进行炎症预防，治疗感染需使用足量的抗生素。若出现血小板减少，要根据需要补充血小板。如果没有预防或预防不充分也会发生严重出血性膀胱炎。如果发生异环磷酰胺相关性脑病，可以考虑亚甲蓝的使用。

1. 避免与硝酸酯类药物同时使用；2. 患有心血管疾病的患者应在医生指导下使用；3. 避免过量饮酒；4. 服用后如出现视力模糊、头晕等症状应立即停药并咨询医生。