磷酸氟达拉滨

磷酸氟达拉滨

(可威)磷酸奥司他韦颗粒

本品主要成分为磷酸氟达拉滨。

本品主要成份为磷酸奥司他韦。

重庆莱美隆宇药业有限公司

宜昌东阳光长江药业股份有限公司

国药准字H20052513

国药准字H20093721

本品用于B细胞性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗，这些患者至少接受过一个标准的包含烷化剂的方案的治疗，但在治疗期间或治疗后，病情并没有改善或仍持续进展。

1.用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗(磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多)。2.用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 磷酸氟达拉滨片： 口服。推荐的剂量是每日口服磷酸氟达拉滨40mg/m2体表面积，每28天连续服用5天。磷酸氟达拉滨可以空腹服用或伴食物服用。必须用水吞服，不可嚼服或把药片弄碎后服用。 注射用磷酸氟达拉滨：静脉使用。 1、成人：本品应在抗肿瘤治疗方面有经验的合格的医生监督下使用强调推荐本品只能静脉给药。 （1）虽没有静脉旁给药引起重度局部不良反应的病例报导，但是必须避免意外的静脉旁给药。推荐的剂置是25mg/m2体表面积的磷酸氟达拉滨，每28天静脉给药连续5天，每个小瓶用2ml注射用水配制，使配制的溶液中含有25mg/ml磷酸氪达拉演。将所需剂量（依据患者体表面积计算）抽入注射器内。 （2）如果是静脉推注，需再用0.9%生理盐水10ml稀释，如果是静脉输注，将抽入注射器内的所需剂量用0.9%生理盐水100ml稀释静脉输注。输注时间30分钟。 （3）治疗持续的时间取决于治疗的效果及患者对药物的耐受性。对CLL者，磷酸氟达拉滨应一直用到取得最佳治疗效果（完全或部分级解通常需6个周期）然后方可停用。 2、肾功能不全：对肾功能不全患者的剂量应作相应的调整。肌酐清除率为30-70mm时剂量应减少达50%，且要严密监测血液学改变以评价药物的毒性。如果肌酐清除率小30ml/min，应禁用本品治疗。

本品用温开水完全溶解后口服。磷酸奥司他韦可以与食物同服或分开服用。但对一些病人，进食同时服药可提高药物的耐受性。流感的治疗 在流感症状开始的第一天或第二天(理想状态为36小时内)就应开始治疗。剂量指导 成人和青少年磷酸奥司他韦在成人和13岁以上青少年的推荐口服剂量是每次75毫克，每日2次，共5天。其余详见说明书。

1、对本品或其所含成份过敏的患者禁用。 2、肌酐清除率小于30ml/min的肾功能不全患者和失代偿性溶血性贫血的患者禁用。 3、妊娠及哺乳期妇女禁用。

临床研究经验成人治疗试验在成人流感治疗的皿期临床试验中，共有1887名患者参加试验，分别接受安慰剂、75毫克磷酸奥司他韦和150毫克磷酸奥司他韦治疗，报告的不良事件中发生率最高的是恶心和呕吐。症状是一过性的，常在第一次服药时发生。绝大多数的情况下没有导致患者停用研究药物。在推荐剂量下，即75毫克，每日2次，有3例患者由于恶心中途退出试验，另有3名患者因为呕吐中途退出试验。在成人m期临床试验中，-些不良事件的发生率在磷酸奥司他韦组比安慰剂组高。发生率ge；1%的不良事件如表1所示。这些数据总结了健康的年轻人和高危患者(指流感并发症的发生风险高的人群，例如年老患者、患有慢性心脏病或者呼吸道疾病的患者)。无论是否与药物有关，磷酸奥司他韦组比安慰剂组发生率高的不良反应包括恶心、呕吐、支气管炎、失眠和头晕。表1：奥司他韦75毫克、每日2次治疗自然获得性流感时发生率ge；1%不良事件总结。详见说明书。包括了流感治疗试验中服用奥司他韦75毫克、每日2次的患者中所有发生率ge；1%的不良事件。总的来看，高危患者中不良反应的发生率与健康成年人的发生率相似。流感预防的试验总共3434人参加了m期流感预防的

孕妇及哺乳期妇女用药：妊娠 对大鼠和家免进行的动物生殖研究中，没有观察到药物具有致畸性。在3项大鼠分娩前后的研究中给予母鼠中毒剂量的磷酸奥司他韦，有2项研究出现未断奶幼鼠的生长迟滞，产程也延长。在对大鼠进行的生育和生殖毒性研究中，所采用奥司他韦的剂量没有对大鼠生育能力产生影响。大鼠和家兔的胚胎所接受的药物暴露量约为母鼠、母免的15-20%。对于妊娠妇女服用磷酸奥司他韦治疗目前尚无足够的数据，因此不可能评价磷酸奥司他韦导致胎儿畸形或胎儿毒副反应的潜在可能性。因此只有在预期利益大于潜在危险时妊娠妇女才可服用磷酸奥司他韦。哺乳对哺乳期大鼠，奥司他韦和其活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)可从乳汁中分泌。目前尚不知奥司他韦和其活性代谢产物会不会从人乳中分泌。由动物试验数据初步推断，估算人乳中每日约有0.01毫克奥司他韦，0.3毫克活性代谢产物。因此只有在对哺乳母亲的预期利益大于对婴儿的潜在危险时才可服用磷酸奥司他韦。儿童用药：用药剂量参见【用法用量】。磷酸奥司他韦对1岁以下儿童的安全性和有效性尚未确定。老年用药：用于老年患者治疗和预防时剂量不需要调整(见【药代动力学】)。

本品用于B细胞性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗，这些患者至少接受过一个标准的包含烷化剂的方案的治疗，但在治疗期间或治疗后，病情并没有改善或仍持续进展。

1.用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗(磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多)。2.用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

基于静脉内使用磷酸氟达拉滨的经验，最常见的不良反应有骨髓抑制（白细胞减少、血小板减少和贫血）、发热、寒战和包括肺炎的感染。其它常见的报告事件包括水肿、不适、疲倦、虚弱、周围神经病变、视力障碍、食欲不振、恶心、呕吐、服泻、胃炎和皮肤皮疹磷酸氟达拉滨治疗的患者中出现过严重的机会性感染。已经有引起死亡的严重不良事件的报导，最常报告的不良事件和与药物明显相关的不良反应按人体系统分类列出如下。它们的发生频率（常见≥1%少见≥0%但<1%）是依据临床试验的资料，而没有考虑与磷酸氟达拉演的因果关系罕见的不良事件（<0.1%）的发现主要来自上市后的经验。 1、全身：常见报告有发热、寒战、感染、不适、虚弱和疲倦等症状。 2、血液和淋巴系统： （1）在应用磷酸氮达拉滨治疗的大多数病例中都有血液学改变（白细胞减少、血小板减少和贫血）的报告.骨髓抑制可以是严重和有累积效应的。磷酸氮达拉滨长时间减少T淋巴细胞计数的作用可以导致机会性感染的危险性增加，机会性感染包括由于潜伏病毒的活化，如进行性多灶性脑白质病。在罕见的病倒中，曾经描述过接受磷酸氛达拉滨治疗的患者发生过骨髓增生异常综合症（MDS）。这些患者大部分以前，同时或者随后接受过烷化剂或者放射治疗。磷酸氮达拉滨的单独治疗与MDS发生的风险增高无关。 （2）在接受磷酸达拉滨治疗的患者中少见有显著的自身免疫疾病的临床表现见【注意事项】。 3、代谢与营养异常：在接受磷酸氪达拉滨治疗的患者中有肿溶解综合症的报告，这一合并症可包括高尿酸血症、高硝酸血症、低钙血、症代谢性酸中毒、高钾血症、血尿、尿酸结晶尿症和肾衰、胁腹疼痛和血尿可以是该综合症的首发症状。 4、常见有水肿的报告。 5、肝脏和胰腺酶水平的改变少见。 6、神经系统：昏迷和焦虑不安罕见精神混乱少见外周神经病变常见。 7、特殊感觉：磷酸达拉滨治疗的患者常见报告视觉障碍。罕见病例出现过视神经炎、视神经病变和失明。 8、呼吸系统：常见肺炎发生与磷酸氮达拉滨治疗有关。伴有呼吸困难和咳嗽症状的对磷酸氟达拉滨肺过敏反应肺没润肺炎/肺纤维化）少见。 9、消化系统：胃肠紊乱，如恶心、呕吐、食欲不振、腹泻和胃炎常见。有报告用磷酸达拉滨治疗的患者发生主要与血小板减少相关的胃肠道出血。 10、心血管系统：在磷酸氟达拉滨治疗的病者中罕见有发生心衰和心律失常的病例报导。 11、尿生殖系统：用磷酸氮达拉滨治疗的患者罕见有出血性膀胱炎的报告。 12、皮肤及其附鹰器：用磷酸氟达拉滨治疗的患者皮肤皮疹常有报导。 13、罕见的病例发生Stevens-Johnson综合症或毒性表皮坏死溶离（Lycll，s综合症）。

1、注意神经毒性在急性白血病患者的剂量范围研究中，发现使用高剂量的磷酸氟达拉滨与重度的神经毒作用相关。包括失明、昏迷和死亡。静脉内应用约比CLL推荐治疗剂量高4倍的磷酸氟达拉滨（96mg/m2/天，5-7天）的患者中，36%出现了重度的中枢神经系统毒性。而在接受CLL推荐剂量范围治疗的患者中，重度的中枢神经系统毒性（昏迷和焦虑不安）罕见或（精神错乱）少见。应该严密观察患者的神经系统不良反应的体征。还不清楚长期使用磷酸氟达拉滨对中枢神经系统的作用。但是在一些相当长时间治疗的研究中（使用时间长达26个周期），患者仍能够耐受推荐的治疗剂量。 2、健康状况差的患者慎用：对于健康状况差的患者，使用磷酸氟达拉滨应谨慎，并且在给药前应认真权衡利弊。这一点尤其适用于那些严重骨髓功能障碍（血小板减少、贫血、和或粒细胞减少）、免疫缺陷或有机会性感染病史的患者。 3、肝功能不全慎用：目前还没有在肝功能不全的患者中应用磷酸氟达拉滨的资料。对于这一类患者，如果认为预期的获益大于任何潜在的危险，应当谨慎地应用磷酸氟达拉滨。 4、注意骨髓抑制，需要严密的血液学监测。用磷酸氟达拉滨治疗的病例中有报导严重的骨髓抑制，主要是贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。在实体瘤患者的Ⅰ期临床研究中发现，粒细胞数目降到最低计数的中位时间是13天（范围是第3-25天），血小板是16天（范围是第2-32天）。大多数患者的治疗前基础造血功能有损伤，可能是疾病本身所致或是以前用骨髓抑制药物治疗的结果。可以看到骨髓抑制的累积效应。虽然化疗药物引起的骨髓抑制往往是可逆的，应用磷酸氟达拉滨时仍需要严密的血液学监测。磷酸氟达拉滨是一种可能有明显毒副作用的有效的抗肿瘤药物，应严密监测用药患者的血液系统和非血液系统毒性征象。推荐定期监测外周血细胞计数，以了解贫血、粒细胞减少和血小板减少的进展。 5、疾病进展：在CLL患者中常见报导疾病进展和转化（例如Richter's综合症）。 6、血液制品的输注：接受磷酸氟达拉滨治疗的患者在输注未经照射处理的全血后，已经发现与输血相关的移植物抗宿主病（GVHD）（由输入的具免疫活性的淋巴细胞对宿主的反应）。有报告这种病的死亡率非常高。因此，正在接受或已经接受磷酸氟达拉滨治疗的患者，在需要输血时应该只接受照射处理过的血液及血液制品。 7、皮肤癌：有报导，一些患者在接受磷酸氟达拉滨治疗期间或治疗后，既往的皮肤癌病变出现可逆性的加重或突然加重。 8、肿瘤溶解综合征：有报导，大量肿瘤负荷的患者在接受磷酸氟达拉滨治疗时出现肿瘤溶解综合征。因为磷酸氟达拉滨可以早在治疗的第1周就诱发这一综合征，所以对这些综合征的高危患者应采取预防措施。 9、自身免疫现象：有报告，不论有无自身免疫疾病既往史或Coombs实验的结果，在磷酸氟达拉滨治疗期间或治疗后，会出现威胁生命，有时甚至猝死的自身免疫现象（如自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少、血小板减少性紫癜、天疱疮、Evan’s综合征）。大多数经历过溶血性贫血的患者在再次接受磷酸氟达拉滨治疗后出现血液学病症的反复。应该严密监测接受磷酸氟达拉滨治疗的患者的自身免疫性溶血性贫血的征象（与溶血和Coombs试验阳性相关联的血红蛋白的降低）。一旦发生溶血，建议中断磷酸氟达拉滨的治疗。输血和应用肾上腺皮质激素制剂是治疗自身免疫性溶血性贫血的最常用的方法。 10、肾功能减低： （1）血浆中主要代谢产物2F-ara-A的机体总清除率与肌酐清除率相关，提示肾脏排泄途径对此化合物消除的重要性。肾功能减低的患者的总暴露量（2F-ara-A的AUC）升高。对于肾功能不全（肌酐清除率低于70ml/min）的患者只有有限的临床资料。 （2）因此，如果临床可疑肾功能不全，或是年龄大于70岁的患者均应该检测肌酐清除率。如果肌酐清除率在30-70ml/min之间，药物的剂量应该减半而且要严密监测血液学改变以评价药物毒性，如果肌酐清除率小于30mL/min，应禁用磷酸氟达拉滨治疗。 11、避孕：有生育功能的女性或男性在接受治疗期间或治疗停止后的6个月以内必须采取避孕措施。 12、接种疫苗：在接受磷酸氟达拉滨治疗期间或治疗后，应该避免接种活疫苗。 13、使用/操作说明： （1）操作和销毁：本品不应由怀孕的医务人员操作。应遵守正确的操作和销毁规程。应根据用于细胞毒药品的指导原则考虑其操作和销毁。任何溢出或废弃物可以通过焚烧销毁。 （2）对于静脉内使用制剂的特殊说明：本品应在无菌条件下加入灭菌注射用水配制。用于肠道外注射。当用2ml灭菌注射用水配制时，固体块应在15秒内完全溶解。每毫升最终溶液将含有25mg磷酸氟达拉滨，25mg甘露醇和调整pH值至7.7的氢氧化钠。最终产品的pH值范围为7.2-8.2。配伍禁忌研究中，曾用5％葡萄糖注射液或0.9％生理盐水100ml或125ml稀释该产品。配制好的磷酸氟达拉滨必须在配制后8小时以内使用。磷酸氟达拉滨没有含抗菌防腐剂。必须小心操作以保证配制溶液的无菌。操作和配制磷酸氟达拉滨溶液时应谨慎。推荐使用乳胶手套和防护眼镜以避免因小瓶破损或其他偶然的溢出而引起的暴露。如果溶液接触到皮肤或粘膜，应该用水和肥皂彻底清洗该部位。如果接触到眼睛，应该用大量的水彻底清洗。应避免吸收引起的暴露。 14、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）妊娠：动物的胚胎毒性实验研究提示，治疗剂量的磷酸氟达拉滨对人体可能有胚胎毒性和/或致畸的相对风险。大鼠的临床前研究资料表明，磷酸氟达拉滨和/或其代谢产物可以通过胎鼠-胎盘屏障。已经有一例报告，在妊娠早期使用磷酸氟达拉滨后，导致新生儿骨骼和心脏畸形。 （2）在妊娠期禁用磷酸氟达拉滨：应建议有生育能力的女性避免怀孕，如果怀孕应该马上通知其治疗医生。 （3）哺乳：尚不清楚磷酸氟达拉滨是否通过人的乳汁分泌。临床前的动物实验证实，磷酸氟达拉滨和，或其代谢产物可以由母体的血液进入乳汁。因此，在接受磷酸氟达拉滨治疗期间应停止哺乳。 15、儿童用药：尚未确定磷酸氟达拉滨用于儿童治疗的安全性和有效性。 16、老年用药：磷酸氟达拉滨用于老年人（＞75岁）的数据有限，因此这些患者使用本品应慎重。 17、药物过量： （1）症状：高剂量的磷酸氟达拉滨与不可逆的中枢神经系统的毒性有关，表现为迟发的失明、昏迷和死亡。高剂量磷酸氟达拉滨还与骨髓抑制造成的重度血小板减少和粒细胞减少有关。 （2）治疗：尚不清楚磷酸氟达拉滨过量的特效拮抗剂，治疗主要包括停用药物和支持治疗。

1.自磷酸奥司他韦上市后，陆续收到流感患者使用磷酸奥司他韦治疗发生自我伤害和谵妄事件的报告，大部分报告来自日本，主要是儿科患者，但磷酸奥司他韦与这些事件的相关性还不清楚。在使用该药物治疗期间，应该对患者的自我伤害和谵妄事件等异常行为进行密切监测。 2.尚无证据显示磷酸奥司他韦对甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。 3.奥司他韦对1岁以下儿童治疗流感的安全性和有效性尚未确定。 4.奥司他韦对13岁以下儿童预防流感的安全性和有效性尚末确定。 5.在健康状况差或不稳定必须入院的患者中奥司他韦的安全性和有效性尚无资料。 6.在免疫抑制的患者中奥司他韦治疗和预防流感的安全性和有效性尚不确定。 7.在合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的患者中奥司他韦治疗流感的有效性尚不确定。这些人群中治疗组和安慰剂组观察到的并发症发生率无差别。 8.磷酸奥司他韦不能取代流感疫苗。磷酸奥司他韦的使用不应影响每年接种流感疫苗。磷酸奥司他韦对流感的预防作用仅在用药时才具有。只有在可靠的流行病学资料显示社区出现了流感病毒感染后才考虑使用磷酸奥司他韦治疗和预防流感。 9.对肌酐清除率在10-30毫升/分钟的患