盐酸埃克替尼

盐酸埃克替尼

复方环磷酰胺片

本品主要成分为盐酸埃克替尼。

本品为复方制剂，其组分为环磷酰胺（C7H15Cl2N2O2P•H2O）50mg，人参茎叶总皂苷50mg。

贝达药业股份有限公司

天津金世制药有限公司

国药准字H20110060

国药准字H12021006

盐酸埃克替尼片：

适用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞白血病、神母细胞瘤、卵巢癌、乳癌以及各种肉瘤及肺癌等。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 盐酸埃克替尼片： 1、本品的推荐剂量为每次125mg，每天三次。 2、口服，空腹或与食物同服，高热量食物可能明显增加药物的吸收。 3、剂量调整： （1）当患者出现不能耐受的皮疹、腹泻等不良反应时，可暂停（1-2周）用药直至症状缓解或消失；随后恢复每次125mg，每天三次的剂量。 （2）对转氨酶轻度升高（ALT[丙氨酸氨基转移酶]及AST[天门冬氨酸氨基转移酶]低于100IU/L）患者可继续服药但应密切监测。 （3）对转氨酶升高比较明显(ALT及AST在100IU/L以上)的患者，可暂停给药并密切监测转氨酶，当转氨酶恢复（ALT及AST均低于100IU/L，或正常）后可恢复给药。 4、对在不同年龄和性别等患者血药浓度资料分析结果显示患者的血药浓度不受年龄和性别等因素的影响，故不推荐根据年龄和性别调整剂量。 5、特殊人群：目前尚无针对儿童或孕妇的临床研究结果。针对老年患者及肝、肾功能不全患者的临床研究正在进行中。 盐酸埃克替尼乳膏： 外用。

口服。成人常用量，一次1片，一日3～4次。

已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。

骨髓抑制为最常见的毒性，白细胞往往在给药后10～14天最低，多在第21天恢复正常，血小板减少比其他烷化剂少见；常见的副反应还有恶心、呕吐。严重程度与剂量有关。 环磷酰胺的代谢产物可产生严重的出血性膀胱炎，大量补充液体可避免。本品也可致膀胱纤维化。 当大剂量环磷酰胺（按体重50mg/kg）与大量液体同时给予时，可产生水中毒，可同时给予呋塞米以防止。 环磷酰胺可引起生殖系统毒性，如停经或精子缺乏，妊娠初期给药可致畸胎。 长期给予环磷酰胺可产生继发性肿瘤。 用于白血病或淋巴瘤治疗时，易发生高尿酸血症及尿酸性肾病。 少见的副作用有发热、过敏、皮肤及指甲色素沉着、粘膜溃疡、谷丙转氨酶升高、荨麻疹、口咽部感觉异常或视力模糊。

孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇用药特别在妊娠初期的三个月，由于环磷酰胺有致突变或畸胎作用，可造成胎儿死亡或先天性畸形。本品在乳汁中排出，在开始用复方环磷胺片治疗时必须终止哺乳。儿童用药：本品进进行该项实验且无可靠参考文献。老年用药：本品未进行该项实验且无可靠参考文献。

盐酸埃克替尼片：

适用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞白血病、神母细胞瘤、卵巢癌、乳癌以及各种肉瘤及肺癌等。

埃克替尼的安全性评估主要基于支持注册的III期临床试验（ICOGEN）以及上市后IV期临床试验收集的安全性信息。总体上，埃克替尼耐受性良好。 1、Ⅲ期临床试验 （1）ICOGEN研究是在既往接受过一个或两个化疗后失败的局部晚期（ⅢB或Ⅳ期）或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展的随机、双盲、对照、多中心研究。399例受试者按1：1随机接受了盐酸埃克替尼片125mg每天三次或吉非替尼150mg每天一次给药。最常报告的不良反应为皮疹（40.0%）、腹泻（18.5%）和转氨酶升高（8.0%），绝大多数为I-II级，一般见于服药后1-3周内，通常是可逆性的，无需特殊处理，可自行消失。详见说明书。 （2）另外一项单臂、多中心、Ⅲ期扩展研究（BD-IC-IV01），其研究人群、给药方案等均与ICOGEN研究中埃克替尼组相同。共127例患者进入安全性分析集，总体不良反应发生率为48.8%，最常见的不良反应为皮疹（26.0%）、转氨酶升高（14.2%）和腹泻（11.8%），与ICOGEN研究结果一致。 2、上市后Ⅳ期临床试验 （1）该试验为多中心、单臂、开放性Ⅳ期临床观察研究，以安全性观察为主要目的。2011年8月正式启动，截至2013年10月28日，共收集6673例可评价患者的安全性信息。总体不良反应发生率为31.0%，非常常见的不良反应为皮疹，发生率为17.0%，常见不良反应为腹泻，发生率为8.3%；均以轻度为主；Ⅲ度不良反应发生率为0.5%，未见Ⅳ度不良反应，共有19例患者因不能耐受毒副反应停药。详见说明书。 （2）上市后Ⅳ期研究中共收集到219例EGFR突变患者一线使用埃克替尼治疗的安全性数据，不良反应发生率为46.6%，最常见的不良反应为皮疹（25.6%），腹泻（9.1%），转氨酶升高（3.2%）。不良反应以轻中度为主，Ⅲ度及以上不良反应少见。与总体人群相似。 3、所有临床研究 以下是所有临床研究中在接受埃克替尼125mg单药治疗的患者中观察到的不良反应。根据以下的术语对不良反应的发生率进行分级：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100,＜1/10）；少见（≥1/1,000,＜1/100）；罕见（≥1/10,000,＜1/1000）；非常罕见（＜1/10,000），包括个例报告。这些研究中非常常见的不良反应详见说明书，其他频率的不良反应分类总结如下。 （1）消化系统异常 ①常见不良反应：包括食欲不振、呕吐和腹痛。 ②少见不良反应：便秘、口腔黏膜炎、大便干燥、黑便、口干、口腔红肿、呕血、胃溃疡和胃胀。 ③罕见不良反应：溃疡性口炎。 （2）肾功能异常 少见不良反应：尿蛋白升高、蛋白尿、肌酐升高、尿白细胞升高、尿常规异常、尿素氮升高、排尿疼痛、肾功能损害。 （3）肝功能异常 少见不良反应：胆红素升高和谷氨酰转肽酶（GGT）升高。 （4）呼吸道、胸部异常 少见不良反应：咳嗽、鼻腔干燥、鼻衄、呼吸困难、咯血、上呼吸道感染、鼻内黄痂、肺部感染、咳痰、流涕、声音嘶哑、胸部不适、胸腔积液、间质性肺病（ILD）。 （5）皮肤和皮下组织异常 少见不良反应：甲沟炎、皮肤瘙痒、皮肤干燥、脱皮、手足综合症、指甲改变、皮肤皲裂、脱发、皮肤反应、痤疮、面部危险三角区感染、皮肤水泡、四肢皲裂和色素沉着。 （6）眼疾 罕见不良反应：眼痛和干眼病。 （7）血液系统异常 ①少见不良反应：白细胞下降、中性粒细胞减少、血红蛋白下降、血小板降低、红细胞下降、贫血、舌部淤血。 ②罕见不良反应：白细胞增多。 （8）神经系统 罕见不良反应：失神和嗜睡。 （9）实验室检查异常 少见不良反应：低钠血症和血糖升高。 （10）其他 少见不良反应：疼痛、乏力（Ⅰ-Ⅲ级）、发热、头晕、胸闷、过敏、四肢麻木、头痛、味觉改变、下肢水肿、心包积液、心悸、牙齿脱落、肢端肿胀、阳痿，低血压和指端麻木。 4、间质性肺炎（ILD） ILD是EGFR-TKI类药物治疗中少见但严重的不良反应。在埃克替尼的I期临床研究中出现2例疑似ILD患者，其中1例进行了进一步病理检查后，排除了ILD并确认为疾病进展，与研究药物无关；另一例因未获得病理检查结果，所以尚无法排除。Ⅲ期试验（ICOGEN）中在埃克替尼和吉非替尼组均未出现ILD的患者；单臂Ⅲ期研究中出现1例间质性肺炎，患者停药1月后死亡；上市后Ⅳ期研究中共报告3例间质性肺炎（ILD），停药并予激素积极治疗后2例好转，1例患者停药5月后死亡。所有ILD患者既往均接受过至少4个周期化疗，经CT确诊，最短在给药后1周出现，最长在给药后4个月出现。

盐酸埃克替尼片： 1、据文献报道，接受吉非替尼和厄洛替尼治疗的东方人群间质性肺病发生率分别为2-3%和1-2%。在支持注册的ICOGEN临床研究中，两组均未观察到发生间质性肺病。在单臂Ⅲ期扩展研究和Ⅳ期研究中分别报告了1例和3例间质性肺炎。间质性肺病患者通常出现急性呼吸困难，伴有咳嗽、低热、呼吸道不适和动脉血氧不饱和等。该症状进展迅速，病情严重，并可致患者死亡。放射学检查常显示肺浸润或间质有毛玻璃样阴影。 经治医生治疗期间应密切监测间质性肺病发生的迹象，如果患者出现新的急性发作或进行性加重的呼吸困难、咳嗽，应中断本品治疗，立即进行相关检查。当证实有间质性肺病时，应停止用药，并对患者进行相应的治疗。 文献报道，出现间质性肺病的高风险因素包括：吸烟、较差的体力状态（PS≥2）、在CT扫描上正常肺组织覆盖范围≤50%、距非小细胞肺癌诊断时间较短（<6个月）、原有间质性肺炎、年龄较大(≥55岁)、伴有心脏疾病。存在上述高风险因素的患者治疗时应谨慎。 2、在临床试验和上市后使用中已观察到少数患者一过性肝转氨酶升高。因此，建议定期检查肝功能，特别是在用药的前一个月内。肝转氨酶轻度升高的患者应慎用本品。中度或以上转氨酶升高的患者需暂停用药，监测转氨酶直至转氨酶升高缓解或消失可恢复用药。 3、如出现以下情况，应即刻就医：新的急性发作或进行性加重的呼吸困难、咳嗽；严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或厌食。 4、对驾驶及操纵机器能力的影响：在本品治疗期间，可出现乏力的症状，因此在驾驶或操纵机器时服药应谨慎。

1.下列情况应慎用：骨髓抑制、有痛风病史、肝功能损害、感染、肾功能损害、肿瘤细胞浸润骨髓、有泌尿素结石史、以前曾接受过化疗或放射治疗。 2.用药期间须定期检查白细胞计数及分类、血小板计数，肾功能（尿素氮 肌酐消除率），肝功能（血清胆红素、谷丙转氨酶）及血清尿酸水平。 3.肾功能损害时，环磷酰胺的剂量应减少至治疗量的1/2～1/3。 4.白血病、淋巴瘤病人出现尿酸性肾病时，可采用以下的方法预防，大量补液、碱化尿液及（或）给予别嘌醇。 5.当肿瘤细胞浸润骨髓或以往的化疗或放射治疗引起严重骨髓抑制，环磷酰胺的剂量应减少至治疗量的1/2～1/3。 6.如有明显的白细胞减少（特别是粒细胞减少）或血小板减少，应停用本品。 7.对诊断的干扰：本品可使血清胆碱酯酶减少，血及尿中尿酸水平增加。