依非韦伦片

依非韦伦片

苯磺酸氨氯地平片

本品主要成份为依非韦伦。

本品主要成份为苯磺酸氨氯地平，其化学名称为：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3， 5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。每片含氨氯地平苯磺酸盐相当于5毫克氨氯地平。

安徽贝克生物制药有限公司

辉瑞制药有限公司

国药准字H20193132

国药准字H10950224

本品用于与其他抗病毒药物联合治疗HIV-1感染的成人、青少年及儿童。

本品适用于高血压的治疗；适用于慢性稳定性心绞痛的对症治疗；用于确诊或可疑的血管痉挛性心绞痛的治疗，均可单独应用，也可与其他抗高血压药物、抗心绞痛药物联合应用。

1、成人：本品与蛋白酶抑制剂和/或核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）合用的推荐剂量为口服600mg，每天1次。本品可与食物同服或另服。为改善对神经系统不良反应的耐受性，在治疗开始的二至四周以及持续出现这些症状的患者中，建议临睡前服药（见【不良反应】）。 2、抗反转录病毒药联合治疗：本品必须与其他抗反转录病毒药联合使用。 3、青少年和儿童（17岁及以下）：本品与蛋白酶抑制剂和/或核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）合用的推荐剂量如下。本品仅可用于确信能吞咽片剂的儿童。本品推荐空腹、睡前服用。尚未进行本品用于3岁以下儿童或体重低于13kg儿童的研究。 （1）13-15kg儿童，每日一次每次200mg。 （2）15-20kg儿童，每日一次每次250mg。 （3）20-25kg儿童，每日一次每次300mg。 （4）25-32.5kg儿童，每日一次每次350mg。 （5）32.5-40kg儿童，每日一次每次400mg。 （6）≥40kg儿童，每日一次每次600mg。

通常口服起始剂量为5mg，每日一次，最大不超过10mg，每日一次。

1、本品禁用于临床上对本产品任何成份明显过敏的患者。 2、本品不应与特非那丁、阿司咪唑、西沙必利、咪达唑仑、三唑仑、匹莫齐特、苄普地尔或麦角衍生物合用。因为依非韦伦与这些药物竞争CYP3A4，可能抑制这些药物的代谢，并可能导致严重的和/或危及生命的不良事件（如心律失常、持续的镇静作用或呼吸抑）。 3、本品不应与伏立康唑标准剂量合用。因为依非韦伦可以显著地降低伏立康唑的血浆浓度，同时伏立康唑也使依非韦伦的血浆浓度显著升高。（见【药物相互作用】）。两者合用时的剂量调整（见【药物相互作用】）。

在临床对照研究、开放研究或上市后应用中，患者下列事件的发生率0.1%，具相关性尚不确定，在此列出以提醒医生关注

对孕妇用药缺乏相应的研究资料，但根据动物试验结果，该品只在非常必要时方可用于孕妇。尚不知该品能否通过乳汁分泌，服药的哺乳期妇女应中止哺乳。

本品用于与其他抗病毒药物联合治疗HIV-1感染的成人、青少年及儿童。

本品适用于高血压的治疗；适用于慢性稳定性心绞痛的对症治疗；用于确诊或可疑的血管痉挛性心绞痛的治疗，均可单独应用，也可与其他抗高血压药物、抗心绞痛药物联合应用。

1、临床研究中依非韦伦通常有良好的耐受性。依非韦伦已在超过9000名患者中得到验证。在与蛋白酶抑制剂和/或核苷类反转录酶抑制剂联合用药的临床对照研究中，1008名患者每天服用600mg本品，发生率高于5%且与治疗有关的中重度最常见不良事件是皮疹（11.6%）、头晕（8.5%）、恶心（8.0%）、头痛（5.7%）和乏力（5.5%）。对照组中恶心的发生率更高。与本品有关的最值得注意的不良事件为皮疹、神经系统症状和精神症状。本品与食物同时服用会增加依非韦伦的暴露，并且会增加不良反应的发生(见【注意事项】)。 2、临床研究中其他一些较少发生的与治疗相关的不良事件包括：过敏反应、协调异常、共济失调、精神混乱、昏迷、眩晕、呕吐、腹泻、肝炎、注意力不集中、失眠、焦虑、异梦、困倦、抑郁、思维异常、兴奋、健忘、精神错乱、情绪不稳定、欣快、幻觉和精神症状。 3、一些上市后监测报道的不良事件包括：神经衰弱、妄想症、小脑协调及平衡能力障碍、惊厥、瘙痒、腹痛、视力模糊、脸红、男子乳房发育、肝功能衰竭、光敏性皮炎、胰腺炎和在颈后、乳房、腹部和腹膜后腔等处的身体脂肪再分布或堆积、耳鸣和颤动。 4、有几例肝功能衰竭的上市后报告，其中包括无既往肝病史或存在其他疾病风险的病人，具有可能导致爆发的特征，有部分案例可能会进展到肝移植或死亡的程度。 5、除了皮疹的发生率较高及程度较为严重外，儿童中其余不良反应的类型和发生率基本上与成人相似。 6、皮疹： （1）临床试验中，接受600mg本品治疗的患者有26%发生皮疹（其中18%被认为与治疗有关），而对照组中患者皮疹的发生率为17%。接受本品治疗的患者发生严重的皮疹不超过1%，同时1.7%的患者因皮疹而中断治疗。多形性红斑或Stevens-Johnson综合征的发生率为0.14%。 （2）接受依非韦伦治疗的57名儿童中有26名儿童（46%）出现皮疹，其中3名儿童（5%）出现严重的皮疹。在儿童开始接受依非韦伦治疗前，可考虑预防性应用适当的抗组胺药。 （3）皮疹通常是轻至中度的斑丘疹性皮疹，发生于开始本品治疗的前两周中。大多数患者的皮疹随着本品的继续治疗会在一个月内消退。对于因皮疹而中断治疗的患者可重新开始服用本品。重新服用本品时，建议使用适当的抗组胺药和/或皮质激素类药物（见【注意事项】）。 （4）本品用于中断了NNRTI类其他抗反转录病毒药治疗患者的临床经验很有限。19名因皮疹而中断奈韦拉平治疗的患者已接受本品治疗。这些患者中9人在服用本品时发生轻至中度皮疹，2人因皮疹而停药。 7、精神症状： （1）接受依非韦伦治疗的患者中有严重的精神不良事件的报道。在一项对照研究中，1008名患者接受了平均1.6年包含依非韦伦方案的治疗，而对照组635人接受了平均1.3年的对照剂治疗。依非韦伦组和对照组特殊的严重精神事件的发生率分别为：严重抑郁（1.6%，0.6%）、自杀倾向（0.6%，0.3%）、非致命的自杀企图（0.4%，0%）、攻击性行为（0.4%，0.3%）、偏执（0.4%，0.3%）和躁狂（0.1%，0%）。 （2）既往有精神疾患的患者产生上述精神症状的危险性似乎更高，躁狂的发生率升高到0.3%，严重抑郁和自杀倾向的发生率升高到2.0%。个别上市后报道有自杀身亡、错觉和神经质行为，但是尚不能肯定这些报道与依非韦伦相关。 8、神经系统症状： （1）临床研究中，每天服用600mg本品的患者，常报道的神经系统症状包括但不仅限于：眩晕、失眠、困倦、注意力不集中，及异梦。在600mg本品与其他抗反转录病毒药合用的对照临床试验中，19.4%的患者出现中度至重度神经系统症状（其中2.0%为重度症状），相比之下，服用对照药物的患者有9%出现神经系统症状（其中1.3%为重度症状）。临床试验中，2.1%用600mg本品治疗的患者由于神经系统症状而终止治疗。 （2）神经系统症状通常开始于治疗的第一或第二天并且在前2-4周后消除。在一项临床研究中，每月发生至少中度以上神经系统症状的时间一般在4至48周，发生在5%-9%的接受依非韦伦治疗的患者及3%-5%的对照组患者中。在一项未受感染志愿者的研究中，代表性神经系统症状发作的中位时间为服药后1小时而中位持续期为3小时。临睡时服药可改善这些症状的耐受性，并且建议在治疗的第一周以及持续出现这些症状的患者临睡时服药（见【用法用量】）。降低剂量或分次服用每天剂量并未能带来益处，因此不建议如此用药。 9、实验室检查异常： （1）肝酶：1008名接受600mg依非韦伦治疗的患者中有3%天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高到正常上限的5倍以上。对照组中也有类似的肝酶升高。接受600mg依非韦伦治疗的患者中有156名患者乙型肝炎和/或丙型肝炎的血清标志阳性，7%患者的AST以及8%患者的ALT升高到正常上限的5倍以上。对照组的患者中有91名患者乙型肝炎和/或丙型肝炎的血清标志阳性，5%患者的AST以及4%患者的ALT升高到上述水平。所有接受600mg依非韦伦治疗的患者中有4%谷氨酰转肽酶（GGT）升高到正常上限的5倍以上，其中乙肝和丙肝患者的发生率是10%。对照组中的患者，无论有无感染乙肝或丙肝，GGT类似升高的发生率是1.5-2%。依非韦伦治疗的患者中单独的GGT升高反映的是酶的诱导而非肝毒性（见【注意事项】）。 （2）血脂：某些服用依非韦伦的未感染HIV的志愿者总胆固醇可升高10-20%。依非韦伦+齐多夫定+拉米夫定方案治疗的患者非空腹总胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）分别可升高大约20%和25%，依非韦伦+茚地那韦方案治疗的患者大约可升高40%和35%。依非韦伦对甘油三脂和低密度脂蛋白（LDL）的作用无详细报道。在另一项研究中，依非韦伦+齐多夫定+拉米夫定方案治疗48周的患者，总胆固醇，HDL-胆固醇，空腹LDL-胆固醇，和空腹甘油三酯增高分别是21%，24%，18%和23%。目前尚不明确这些血脂改变的临床意义。

本品为钙离子阻滞剂（亦即慢通道阻滞剂或钙离子拮抗剂），阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞。本品抗高血压作用的机制是直接松弛血管平滑肌。缓解心绞痛的确切机制还未完全肯定，但它可以扩张外周小动脉和冠状动脉，减少总外周血管阻力，解除冠状动脉痉挛，降低心脏的后负荷，减少心脏能量消耗和对氧的需求，从而缓解心绞痛。

1、本品不应单独用于HIV治疗或者以单药加入无效的治疗方案。 2、在处方与本品合用的药物时，医师应参考相应制造厂商的产品用药指南。 3、如果联合用药方案中任何抗反转录病毒药因怀疑为不耐受而被中断，应慎重考虑停用所有抗反转录病毒药。在不耐受症状消除的同时应重新开始抗反转录病毒药联合治疗。抗反转录病毒药间歇性单药治疗和序贯重新用药是不可取的，因为这样增加了产生选择耐药性突变病毒的可能性。 4、不建议在与施多宁联合用药的复方产品中包含依非韦伦（例如：ATRIPIA）。 5、在给予依非韦伦的动物中观察到有畸形胎仔。因而，服用本品的妇女应避免怀孕。应联合采用避孕套避孕和其他避孕方法（如，口服避孕药或其他激素类避孕药）。（见【药物相互作用】） 6、皮疹：有关本品的临床试验中，报道有轻度至中度皮疹，通常在继续治疗时可消退。适当的抗组胺药和/或皮质激素类药可改善耐受性并加速皮疹消退。低于1%的经本品治疗的患者报道出现伴有水疱、湿性脱屑或溃疡的严重皮疹。多形性红斑或Stevens-Johnson综合征的发生率为0.14%。对于发展为伴有水疱、脱屑、累及粘膜或发热的严重皮疹患者，应停用本品。有危及生命的皮肤反应（如Stevens-Johnson综合征）的患者不建议使用本品。如果中断本品治疗，还应考虑停用其他抗反转录病毒药，以避免耐药病毒的产生（见【不良反应】）。经本品治疗的57名儿童中报告有26例皮疹（46%），3名患儿为严重皮疹（5%）。患儿在开始接受本品治疗前，可考虑采用适当的抗组胺药预防。 7、精神症状：经本品治疗的患者中有精神系统不良事件的报道。既往有精神疾患的患者似乎产生精神症状的危险性更高。上市后的不良事件有个别自杀、错觉、行为异常的报道，但是并不能从这些报道中得出这些情况是否与本品相关的结论。建议患者一旦出现上述症状，立即与医生联系以判断这些症状是否与本品有关，如果是相关的，则进一步评价继续用药的危险性是否超出所获益处（见【不良反应】）。 8、神经系统症状：临床研究中每天口服本品600mg治疗的患者中出现较为不适的神经系统症状，常见有头晕、失眠、困倦、注意力不能集中和异梦，但不局限于此（见【不良反应】）。神经系统症状通常出现在治疗的前一到两天，一般在两至四周后缓解。患者应被告知若出现上述症状，继续治疗通常这些症状将得到改善，而且并不预示着将产生任何少见的精神症状。 9、惊厥：在服用依非韦伦的患者中极少见惊厥发作，通常都伴有已知的发作病史。患者同时服用主要经肝脏代谢的抗惊厥药物，例如：苯妥英，卡马西平和苯巴比妥，需要对其血浆浓度进行定期监测。在一项药物相互作用的研究中，同时服用卡马西平和依非韦伦，卡马西平的血浆浓度会降低(见【药物相互作用】)。对有惊厥病史的病人要慎重用药。 10、生殖的潜在风险： （1）妊娠分类为D。在妊娠的前三个月服用依非韦伦，可能对胎儿有害。孕妇应避免服用依非韦伦。应联合采用避孕套和其他方法避孕（比如口服避孕药或其他激素类避孕药）。由于依非韦伦有较长半衰期，建议在停止服用施多宁后12周仍然要采取适当的避孕措施。哺乳期妇女应在服用依非韦伦前进行孕期检查，依非韦伦在妊娠期应停止使用，除非它带给母亲的可能益处超过带给胎儿的可能危险，并且没有其他合适的治疗方法。如果怀孕妇女在孕期的前三个月内服用依非韦伦或者在服用依非韦伦时发现已经怀孕，必须告知她所存在的对胎儿的潜在的危害。 （2）目前尚未对妊娠妇女进行充分并且良好对照的研究。通过一项对怀孕妇女的抗反转录病毒的上市后经验的记载，在多于700名在孕期前三个月的孕妇服用依非韦伦和抗反转录病毒药物合用的报道中，未收到有显著的致畸报道。报道有极少数的神经管缺陷，包括脊髓脊膜突出。这些报道大多数是回顾性的，但其相关性判断未明确。只有对于胎儿潜在的获益评估超过潜在的风险时，才可使用依非韦伦，例如孕妇没有其他治疗药物可供选择。 11、肝毒性：对于已知或怀疑有乙型或丙型肝炎病史的患者、以及使用其他具有肝脏毒性的药物治疗的患者，建议监测肝脏酶学指标。对于血清氨基转移酶持续升高超过正常范围上限5倍的患者，需要权衡本品连续治疗的益处与未知的严重肝脏毒性的危险（见【不良反应】）。 12、血脂升高：使用本品可致血总胆固醇和甘油三酯水平升高。开始服用本品前及治疗期间应进行总胆固醇和甘油三酯检查。 13、免疫重建炎性综合征：在那些联合抗反转录病毒包括本品治疗（CART）的病人中有报道免疫重建炎性综合征。在治疗初期，免疫系统对CART有反应的病人可能增加无症状的或残余机会性感染的炎性反应，这需要进一步评价和治疗。 14、脂肪重分布：在接受抗反转录病毒治疗的患者可观察到躯体脂肪重新分布/堆积，包括向心性肥胖、颈背部脂肪堆积（水牛背）、肢体萎缩、面部消瘦、乳房肥大和“库兴氏面容”。其机制和长期影响目前还未知，因果关系也还未建立。 15、特殊人群用药： （1）对于中度或重度肝功能损伤患者，无足够的数据决定是否有必要进行剂量调整，所以不推荐使用依非韦伦。由于依非韦伦代谢受细胞色素P450介导，以及慢性肝病患者应用本品的临床经验有限，本品应慎用于肝功能损伤患者。潜在的肝病（包括慢性乙肝或丙肝）患者使用抗反转录病毒药联合治疗时，严重的和可致命的肝脏不良事件发生的风险明显增加。有数例肝衰竭的上市后报告发生于既往无肝病史或存在其他疾病风险的患者。应考虑监测既往无肝病史或存在其他疾病风险的患者的肝酶学指标。 （2）对肾功能不全患者尚未进行依非韦伦的药代动力学研究；因只有不足1%的依非韦伦以原形经尿排泄，所以肾功能受损对清除依非韦伦的影响极微。无严重肾衰竭患者的使用经验，建议对这些患者进行密切地安全性监控。临床研究中经评价的老年患者数量较少，不足以确定对本品的反应是否与年轻患者不同。本品尚未在3岁以下或体重低于13kg的儿童中进行评价。有证据显示依非韦伦可能改变低龄儿童的药代动力学。故依非韦伦不应用于3岁以下的儿童。 （3）食物影响：依非韦伦与食物同时服用会增加其暴露，并增加不良反应的发生。服用本品片剂时这种不良反应的发生率会高于服用本品硬胶囊剂。因此，推荐临睡前服用本品。 16、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）服用依非韦伦的妇女应避免怀孕。应联合采用避孕套和其他方法避孕（比如口服避孕药或其他激素类避孕药）。由于依非韦伦有较长半衰期，建议在停止服用施多宁后12周仍然要采取适当的避孕措施。哺乳期妇女应在服用依非韦伦前进行孕期检查，依非韦伦在妊娠期应停止使用，除非它带给母亲的可能益处超过带给胎儿的可能危险，并且没有其他合适的治疗方法。如果怀孕妇女在孕期的前三个月内服用依非韦伦或者在服用依非韦伦时发现已经怀孕，必须告知她所存在的对胎儿的潜在的危害。 （2）目前尚未对妊娠妇女进行充分且良好对照的研究。通过一项对怀孕妇女的抗反转录病毒的上市后经验的记载，在多于700名在孕期前三个月的孕妇服用依非韦伦和抗反转录病毒药物合用的报道中，未收到有显著的致畸报道。极少数的有关神经管缺陷，包括脊髓脊膜突出，有报道，这些报道大多数是回顾性的，但其相关性评判未明确。抗反转录病毒治疗的孕妇注册：鼓励医师通过拔打电话910-256-0238（美国及加拿大请拔打电话1-800-258-4263）对孕妇进行抗反转录病毒治疗的注册，以便监测对母体及胎儿的影响。目前尚不明确依非韦伦是否从人乳汁中分泌。由于动物研究数据显示依非韦伦可从动物乳汁中分泌，因此建议服用依非韦伦的妇女停止母乳喂养。为避免传播HIV，建议感染HIV的妇女在任何情况下都不要母乳喂养。 17、儿童用药：尚未对3岁以下或体重低于13kg的儿科患者进行本品的临床研究。 18、老年用药：本品的临床试验没有包括足够多的65岁及以上老年受试者，不能确定他们的反应是否和年轻人不同。 19、药物过量：已有偶然每天服用两次本品600mg的患者中发生神经系统症状增多的报告。一名患者出现不自主肌肉收缩。本品过量用药的治疗需采取一般支持性措施，包括监测生命体征并观察患者的临床状况。可给予活性炭以帮助去除未吸收的药物。尚无本品过量用药的特异解毒剂。由于依非韦伦与蛋白高度结合，透析不太可能有效地从血液中清除该药物。

1．警告：极少数患者特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病的患者，在开始使用钙拮抗剂治疗或增加剂量时，出现心绞痛频率增加、时间延长和/或程度加重，或发生急性心肌梗塞，其作用机制目前尚不清楚。 2．因氨氯地平的扩血管作用是逐渐产生的，服用氨氯地平后发生急性低血压的情况罕有报道。然而在严重的主动脉狭窄患者，当与其它外周血管扩张剂合用时，应引起注意。 3．心衰患者的使用：充血性心衰患者使用钙拮抗剂应谨慎。在对非缺血引起心衰的病人（NYHA Ⅲ-Ⅳ级）进行的长期、安慰剂对照研究（PRAISE-2）中，虽然心衰加重的发生率与安慰剂相比无明显差异，但与氨氯地平有关的肺水肿报道有增加。4．肝功能受损病人的使用：与其他所有钙拮抗剂相同，氨氯地平的半衰期在肝功能受损时延长，但尚未确定相应的推荐剂量，因此，使用该品应谨慎。 5．肾功能衰竭病人的使用：氨氯地平的血药浓度改变与肾功能损害程度无相关性，因此，可以采用正常剂量。该品不能被透析请仔细阅读说明书并遵医嘱使用。