枸橼酸西地那非片

枸橼酸西地那非片

盐酸胺碘酮注射液

处方药

处方药

万菲乐

50mg*10片

2ml：150mg

片剂

注射剂

本品主要成份为枸橼酸西地那非

(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基[-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色至类白色。

江苏亚邦爱普森药业有限公司

山东方明药业集团股份有限公司

国药准字H20150002

国药准字H20044923

西地那非适用于治疗勃起功能障碍

适用于利多卡因无效的室性心动过速和急诊控制房颤、房扑的心室率。

对大多数患者，推荐剂量为50毫克，在性活动前约1小时按需服用；但在性活动前0.5~4小时内的任何时候服用均可。基于药效和受耐性，剂量可增加至100毫克（最大推荐剂量）或降低至25毫克，每日最多服用1次。

静脉滴注：负荷量按体重3mg/kg，然后以1～1.5mg/min维持，6小时后减至0.5～1mg/min,一日总量1200mg。以后逐渐减量，静脉滴注胺碘酮最好不超过3～4天。

以下不良反应虽然发生率>2％，但试验组与安慰剂组发生率相同。它们是：呼吸道感染、背痛、流感症状和关节痛。在固定剂量试验中，消化不良（17％）和视觉异常（11％）在100mg 剂量组比低剂量组常见。超过推荐剂量范围时，不良事件的表现与前相似，但报告频度增加。以下为对照临床试验中，发生率全身反应：面部水肿、光敏反应、休克、乏力、疼痛、寒战、意外跌倒、腹痛、过敏反应、胸痛、意外损伤。心血管系统：心绞痛、房室传导阻滞、偏头痛、晕厥、心动过速、心悸、低血压、体位性低血压、心肌缺血、脑血栓形成、心脏骤停、心力衰竭、心电图异常、心肌病。消化系统：呕吐、舌炎、结肠炎、吞咽困难、胃炎、胃肠炎、食道炎、口腔炎、口干、肝功能异常、直肠出血、齿龈炎。血液和淋巴系统：贫血和白细胞减少症。代谢和营养：口渴、水肿、痛风、不稳定性糖尿病、高血糖、外周性水肿、高尿酸血症、低血糖反应、高钠血症。骨骼肌肉系统：关节炎、关节病、肌痛、肌腱断裂、腱鞘炎、骨痛、肌无力、滑膜炎。神经系统：共济失调、肌张力过高、神经痛、神经病变、感觉异常、震颤、眩晕、抑郁、失眠、嗜睡、梦境异常、反射减弱、感觉迟钝。呼吸系统：哮喘、呼吸困难、喉炎、咽炎、鼻窦炎、支气管炎、痰多、咳嗽。皮肤及其附属器：荨麻疹、单纯性疱疹、瘙痒、出汗、皮肤溃疡、接触性皮炎、剥脱性皮炎。特殊感觉：突发听力减退或丧失、瞳孔扩大、结膜炎、畏光、耳鸣、眼痛、耳痛、眼出血、白内障、眼干。泌尿生殖系统：膀胱炎、夜尿多、尿频、尿失禁、异常射精、生殖器水肿和缺乏性高潮、乳腺增大。基于对照临床试验安全性数据库的分析显示，服用西地那非的患者是否同时服用抗高血压药物，所产生的不良反应没有显著差异。这是一个回顾性分析，不足以发现任何预先指定的不良反应的差别。

1  心血管：较其他抗心律失常药对心血管的不良反应要少。 ①窦性心动过缓、窦性停搏或窦房阻滞，阿托品不能对抗此反应； ②房室传导阻滞； ③偶有Q-T间期延长伴扭转性室性心动过速；主要见于低血钾和并用其它延长QT的药物时； ④以上不良反应主要见于长期大剂量和伴有低血钾时，以上情况均应停药，可用升压药、异丙肾上腺素、碳酸氢钠（或乳酸钠）或起搏器治疗；注意纠正电解质紊乱；扭转性室性心动过速发展成室颤时可用直流电转复。由于本品半衰期长，故治疗不良反应需持续5～10天。2  甲状腺： ①甲状腺机能亢进，可发生在用药期间或停药后，除突眼征以外可出现典型的甲亢征象，也可出现新的心律失常，化验T3、T4均增高，TSH下降。发病率约2％，停药数周至数月可完全消失，少数需用抗甲状腺药、普萘洛尔或肾上腺皮质激素治疗； ②甲状腺机能低下，发生率1％～4％，老年人较多见，可出现典型的甲状腺机能低下征象，化验TSH增高，停药后数月可消退，但粘液性水肿可遗留不消，必要时可用甲状腺素治疗。3  胃肠道：便秘，少数人有恶心、呕吐、食欲下降，负荷量时明显。4  眼部：服药3个月以上者在角膜中基底层下1/3有黄棕色色素沉着，与疗程及剂量有关，儿童发生较少。这种沉着物偶可影响视力，但无永久性损害。少数人可有光晕，极少因眼部副作用停药。5  神经系统：不多见，与剂量及疗程有关，可出现震颤、共济失调、近端肌无力、锥体外体征，服药1年以上者可有周围神经病，经减药或停药后渐消退。6  皮肤：光敏感与疗程及剂量有关，皮肤石板蓝样色素沉着，停药后经较长时间（1～2年）才渐退。其他过敏性皮疹，停药后消退较快。7  肝脏：肝炎或脂肪浸润，氨基转移酶增高，与疗程及剂量有关。8  肺脏：肺部不良反应多发生在长期大量服药者（一日0.8～1.2g）。主要产生过敏性肺炎，肺间质或肺泡纤维性肺炎，肺泡及间质有泡沫样巨噬细胞及 2型肺细胞增生，并有纤维化，小支气管腔闭塞。临床表现有气短、干咳及胸痛等，限制性肺功能改变，血沉增快及血液白细胞增高，严重者可致死。需停药并用肾上腺皮质激素治疗。9  其他：偶可发生低血钙及血清肌酐升高。本品属III类抗心律失常药。主要电生理效应是延长各部心肌组织的动作电位及有效不应期，有利于消除折返激动。同时具有轻度非竞争性的?及?肾上腺素受体阻滞和轻度I及IV类抗心律失常药性质。减低窦房结自律性。对静息膜电位及动作电位高度无影响。对房室旁路前向传导的抑制大于逆向。由于复极过度延长，口服后心电图有QT间期延长及T波改变，可以减慢心率15~20%，使 PR和Q-T间期延长10%左右。对冠状动脉及周围血管有直接扩张作用。可影响甲状腺素代谢。本品特点为半衰期长，故服药次数少，治疗指数大，抗心律失常谱广。

硝酸酯类：由于已知的枸橼酸西地那非片对一氧化氮/cGMP途径的作用（见【药理毒理】），西地那非可增强硝酸酯的降压作用。故服用一氧化氮供体（例如任何形式的有机硝酸酯类或有机亚硝酸酯类）的患者，无论是规律服用或间断服用，均为禁忌症。禁止PDE5 抑制剂（包括西地那非）与鸟苷酸环化酶激动剂（例如利奥西呱）合用，因为这样可能会引起症状性低血压。患者服用西地那非后，何时可以安全地服用硝酸酯类药物（如需要）目前尚不清楚。根据健康志愿者药代动力学资料，单剂口服100mg，24 小时后血浆西地那非浓度约为2ng/ml（峰值血药浓度约为440 ng/ml ）（见【药代动力学】）。以下患者服药24 小时后血浆西地那非浓度较健康志愿者高3~8 倍：年龄65 岁以上、肝损害（如肝硬化）、严重肾损害（肌酐清除率30ml/min 以下）、同时服用细胞色素P4503A4 的强抑制剂如红霉素等。尽管服药24 小时后的西地那非血药浓度远远低于峰浓度，但尚不了解此时是否可以安全地服用硝酸酯类药物。已知对本品中任何成份过敏的患者禁用。警告心血管：性活动对已有心血管疾病患者的心脏有潜在危险。因此，其心血管状态不宜进行性活动的患者一般不应使用包括西地那非在内的治疗勃起功能障碍的药物。由于西地那非使体循环血管舒张，健康志愿者的仰卧位血压发生短暂的降低（平均最大降幅8.4/5.5mmHg）（见【药理毒理】）。通常在大多数患者，此种影响的结果可以不计，但医师开处方前仍要仔细斟酌这种血管舒张效应是否会给伴有心血管疾病的患者带来不良的后果，尤其是在性活动时。有下列潜在疾病的患者对包括西地那非在内的血管扩张剂的作用可能尤为敏感——包括左心室流出道梗阻（如主动脉狭窄，特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄）和伴有血压自主控制严重损害的疾病。此类患者应谨慎用药。目前，没有以下人群应用西地那非的安全性和有效性的临床对照试验资料。对此类患者，处方须谨慎：最近6个月内曾有心肌梗死、休克或危及生命的心律失常的患者；静息状态低血压（血压90/50mmHg 以下）或高血压（血压170/110mmHg 以上）的患者；有心力衰竭或冠心病不稳定性心绞痛的患者；色素视网膜炎的患者（少数此病患者有视网膜磷酸二酯酶的遗传性异常）。镰状细胞性贫血或相关贫血患者。勃起时间延长和阴茎异常勃起：国外批准枸橼酸西地那非片上市后，有少量勃起时间延长（超过4小时）和异常勃起（痛性勃起超过6小时）的报告。如持续勃起超过4小时，患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理，阴茎组织将可能受到损害并可能导致永久性的勃起功能丧失。以下疾病患者慎用西地那非：阴茎解剖畸形（如阴茎偏曲、海绵体纤维化、Peyronie 氏病），易引起阴茎异常勃起的疾病（如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤、白血病）。但是，目前尚无本品在镰状细胞贫血或相关贫血患者中的安全性或有效性的对照临床数据。与利托那韦合并用药导致的不良反应：同时服用蛋白酶抑制剂利托那韦会显著增加西地那非的血药浓度（AUC增加11 倍）。服用利托那韦的患者需慎用西地那非。有关高血药浓度西地那非对受试者影响的资料很有限，仅知道视觉异常在高剂量时更常见。某些服用高剂量西地那非（200～800mg）的健康受试者报告了血压下降、晕厥和勃起时间延长。为减少服用利托那韦的患者发生不良事件的可能性，建议减小其西地那非的用药剂量。

1  严重窦房结功能异常者禁用。2  II或III度房室传导阻滞者禁用。3  心动过缓引起晕厥者禁用。4  对本品过敏者禁用。

孕妇西地那非不适用于女性。目前尚无孕妇使用西地那非，已发现与药物相关的不良发育结果风险的数据。使用西地那非进行的动物繁殖研究表明，大鼠和家兔分别接受给药量为人类最大推荐剂量（MRHD，100 mg/天，按mg/m2计算）的16倍和32倍时，器官发生过程没有出现不良发育结果。哺乳期妇女西地那非不适用于女性。有限的数据表明，西地那非以及其活性代谢产物被分泌于人类的乳汁中。目前尚无此类母乳对儿童影响，以及西地那非对母乳生成影响的信息。

1．该品可以通过胎盘进入胎儿体内。新生儿血中原药及代谢产物为母体血浓度的25%。已知碘也可通过胎盘，故孕妇使用时应权衡利弊。2．该品及代谢物可从乳汁中分泌，使用该品者不宜哺乳。

西地那非不适用于新生儿、儿童。

尚不明确

健康老年志愿者（≥65 岁）的西地那非清除率降低（见“【药代动力学】：特殊人群的药代动力学”）。鉴于血药浓度较高可能同时增加疗效和不良事件的发生，故起始剂量以25mg 为宜（见【用法用量】）。

尚不明确

药理作用西地那非是一种环磷酸鸟苷（cGMP）特异的5型磷酸二酯酶（PDE5）的选择性抑制剂。在性刺激过程中，阴茎勃起的生理机制包括阴茎海绵体内一氧化氮（NO）的释放。NO激活鸟苷酸环化酶，导致cGMP水平增高，使得海绵体内平滑肌松弛，血液流入。西地那非通过抑制海绵体内分解cGMP的PDE5从而增强NO的作用，故对离体人海绵体无直接松弛作用。当性刺激引起局部NO释放时，西地那非抑制PDE5可增加海绵体内cGMP 水平，松弛平滑肌，血液流入海绵体。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。体外试验显示，西地那非对PDE5具有选择性。它对PDE5的作用远比对其他已知的磷酸二酯酶强（是对PDE6作用的10倍，对PDE1作用的80多倍，对PDE2、PDE3、PDE4、PDE7、PDE8、PDE9、PDE10、PDE11作用的700多倍）。西地那非对PDE5的选择性大约为对PDE3的4000倍，后者参与调节心肌收缩力。西地那非对PDE5的作用仅是对PDE6作用的10倍。PDE6是存在于视网膜中的一种酶，与视网膜的光转化通路有关。西地那非对PDE6的选择性相对较低是它在高剂量或高血浆浓度时出现色觉异常的原因。除人海绵体平滑肌外，PDE5也存在于血小板、血管和内脏平滑肌以及骨骼肌、大脑、心脏、肝脏、肾脏、肺脏、胰腺、前列腺、膀胱、睾丸和精囊中。西地那非对这些组织中PDE5的抑制，可能是其增强一氧化氮的抗血小板聚集作用（体外试验）、抑制血小板血栓形成以及舒张外周动静脉（体内试验）的基础。

根据器官系统和发生率对不良反应进行如下分类： 很常见（≥10%）；常见（≥1%，＜10%）；不常见（≥0.1%，＜1%）；罕见（≥0.01%，＜0.1%）；非常罕见（＜0.01%）。 1、心脏不良反应： （1）常见：心动过缓。 （2）非常罕见： ①有明显的心动过缓以及更罕见的窦性停搏病例报道，尤其是老年患者。 ②心律失常发作或恶化，有时伴随心脏骤停。 2、内分泌异常： 未知：甲状腺功能亢进。 3、胃肠道不良反应： 非常罕见：恶心。 4、注射部位反应： 常见：可能的炎症反应，例如通过直接外周静脉途径给药时出现的浅表静脉炎、注射部位反应，例如疼痛、红斑、水肿、坏死、渗出、浸润、炎症、硬化、静脉炎、血栓静脉炎、感染、色素沉淀以及蜂窝组织炎。 5、肝脏不良反应： 有肝损伤病例报道：这些病例通过血清转氨酶水平升高诊断。 有以下不良反应报道： 非常罕见： ①通常为中度和单独的转氨酶水平升高（正常水平的1.5至3倍），减量后恢复；或甚至自发性下降。 ②急性肝损伤，伴血清转氨酶水平升高和/或黄疸，有时候出现致死性结局，需要终止治疗。 ③延长治疗期间出现慢性肝损伤（口服途径给药）。其组织学特征对应于假性酒精性肝炎。由于临床和生物学表现的离散性质（不恒定的肝肿大，血清转氨酶水平升高至正常值的1.5至5倍），需定期监测肝功能。治疗持续6个月之后出现的血清转氨酶水平升高，即使为中度，也应该考虑诊断慢性肝损。终止治疗后临床和生物学异常通常可消退。有数个不可逆病例的报道。 6、免疫系统不良反应： （1）非常罕见：过敏性休克。 （2）发生率未知：血管神经性水肿（Quincke's水肿）。 8、肌肉骨骼和结缔组织异常： 未知：背痛。 9、神经系统不良反应： 非常罕见：良性颅内高压（假性脑瘤），头痛。 10、肺部不良反应： 非常罕见： ①有时候在术后（可能与高剂量氧发生相互作用有关）可出现急性呼吸窘迫综合征，通常伴随间质性肺病，偶有致死性病例。必须考虑停用胺碘酮，并且必须研究皮质醇激素的治疗价值。 ②重度呼吸衰竭时可出现支气管痉挛和/或呼吸暂停，尤其对于哮喘患者。 10、皮肤不良反应： （1）非常罕见：出汗、脱发。 （2）发生率未知：荨麻疹。 11、血管不良反应： （1）常见：通常为中度的和一过性的血压下降。报告了重度低血压或循环衰竭的病例，尤其是过量用药或过度快速给药后。 （2）非常罕见：热潮红。

一般事项：诊断勃起功能障碍的同时应明确其潜在的病因，进行全面的医学检查后确定适当的治疗方案。在给患者应用西地那非之前，须注意以下一些重要问题：与α受体阻滞剂或抗高血压药物合并用药时的低血压α受体阻滞剂：PDE5（5型磷酸二酯酶）抑制剂与α受体阻滞剂合用时需谨慎。PDE5抑制剂（包括本品）与α受体阻滞剂同为血管扩张剂，都具有降低血压的作用。当合用血管扩张剂时，可以预期对血压的作用可能累加。在部分患者中，这两类药物合用可显著降低血压，导致低血压症状（如头晕、头昏目眩、昏厥）（见【药物相互作用】）。还应注意以下情况：–患者接受西地那非治疗前，应已经达到α受体阻滞剂治疗稳定状态。单独服用α受体阻滞剂治疗血流动力学不稳定的患者，合用PDE5抑制剂后发生低血压症状的风险增加。– 接受α受体阻滞剂治疗已达稳定状态的患者，PDE5抑制剂应从最低剂量开始服用。– 对于已经服用理想剂量PDE5抑制剂的患者，接受α受体阻滞剂治疗应从最低剂量开始。同时服用PDE5抑制剂，随着α受体阻滞剂剂量的逐步增加，可能进一步降低血压。– 联合应用PDE5抑制剂与α受体阻滞剂的安全性可能受其它因素的影响，包括血管内容量不足和其它抗高血压药物。降压药物：西地那非使体循环血管扩张，可能增强其它抗高血压药物的降压作用。在主要的临床试验中包括了同时服用多种抗高血压药物的患者。另一个独立的药物相互作用研究显示，服用5mg或10mg氨氯地平的高血压患者加用枸橼酸西地那非片100mg量时，收缩压和舒张压平均进一步降低8mmHg和7mmHg（见【药物相互作用】）。在三项药物相互作用的研究中，接受多沙唑嗪治疗达稳定状态的良性前列腺增生（BPH）患者同时服用α受体阻滞剂多沙唑嗪（4mg和8 mg）和西地那非（25mg、50mg 或100mg），在这些研究人群中，观察到仰卧位血压平均各进一步降低7/7mmHg、9/5mmHg 和8/4mmHg，而立位血压平均各进一步降低6/6mmHg、11/4mmHg 和4/5mmHg。如同时服用更大剂量西地那非和多沙唑嗪（4mg），在服药后1~4小时内有个别患者出现体位性低血压症状的报告，包括头晕、头晕目眩，而无晕厥。给予α受体阻滞剂治疗的患者同时服用西地那非可能会在一些患者中引起低血压症状。因此，西地那非剂量如超过25mg，不应在服用α受体阻滞剂4小时之内服用。安全性数据库分析显示，西地那非与或不与降压药物同服，患者的副作用无差异。上市后经验，有与西地那非相关的勃起时间延长和异常勃起的报告。如持续勃起超过4 小时，患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理，阴茎组织将可能受到损害并可能导致永久性的勃起功能丧失。与其他PDE5 抑制剂或其他勃起功能障碍治疗合并用药：其他PDE5 抑制剂，或含有西地那非的其他肺动脉高压（PAH）治疗药物（Revatio），或者其他勃起功能障碍的治疗方法与本品合用的安全性和有效性尚未经研究。此类联合用药可能会进一步降低血压。故不推荐联合使用。对出血的影响：在曾服用枸橼酸西地那非片的患者中，曾有过上市后出血事件的报道。本品与这些事件之间的因果关系尚未确立。无论单独使用或与阿司匹林合用，枸橼酸西地那非片对人出血时间没有影响。然而，体外实验中，枸橼酸西地那非片增强硝普钠（一种一氧化氮供体）的抗人类血小板凝聚作用。此外，在麻醉下的家兔，肝素与西地那非合用对出血时间的延长有叠加作用，但未进行过类似的人体研究。目前未知枸橼酸西地那非片在出血性疾病患者和活动性消化道溃疡患者中的安全性。

1  过敏反应，对碘过敏者对本品可能过敏。2  对诊断的干扰： ①心电图变化：例如P-R及Q-T间期延长，服药后多数患者有T波减低伴增宽及双向，出现u波，此并非停药指征； ②极少数有AST、ALT及碱性磷酸酶增高； ③甲状腺功能变化，本品抑制周围T4转化为T3，导致T4及rT3增高和血清T3轻度下降，甲状腺功能检查通常不正常，但临床并无甲状腺功能障碍。甲状腺功能检查不正常可持续至停药后数周或数月。3  下列情况应慎用： ①窦性心动过缓； ②Q-T延长综合征； ③低血压； ④肝功能不全； ⑤肺功能不全； ⑥严重充血性心力衰竭。4  多数不良反应剂量有关，故需长期服药者尽可能用最小有效维持量，并应定期随诊，用药期间应注意随访检查： ①血压； ②心电图，口服时应特别注意Q-T间期； ③肝功能； ④甲状腺功能，包括T3、T4及促甲状腺激素，每3～6个月1次； ⑤肺功能、肺部X射线片，每6～12个月1次； ⑥眼科检查。5  本品口服作用的发生及消除均缓慢，临床应用根据病情而异。对危及生命的心律失常宜用短期较大负荷量，必要时静脉负荷。而对于非致命性心律失常，应用小量缓慢负荷。6  本品半衰期长，故停药后换用其他抗心律失常药时应注意相互作用。