诺富生(盐酸维拉帕米缓释胶囊)

诺富生(盐酸维拉帕米缓释胶囊)

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成份为盐酸维拉帕米。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 辅料:磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，氯化钠，聚山梨酯20，注射用水适量。

上海腾瑞制药有限公司

北海康成(北京)医药科技有限公司

国药准字H20060153

国药准字SJ20200022

本品用于心绞痛（变异型心绞痛、不稳定性心绞痛），原发性高血压。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

1、心绞痛：每日1次，每次1粒（0.24g）。 2、原发性高血压：每日1次，每次1粒（0.24g）。

1.推荐剂量 Hunterase的推荐剂量方案为0.5mg/kg体重，每周一次静脉输注。Hunterase是一种静脉注射浓缩液，使用前须采用100 mL 0.9％氯化钠注射液稀释。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取体积为3.0 mL,仅供一次性使用。 建议使用配备0.2微米(um)过滤器的输液器。 应在1-3小时内完成总体积输注。如果发生输液反应，患者可能需要延长输注时间，但是，输注时间不应超过8小时。在输注开始前15分钟内，初始输注速率应为8 mL/hr。如果输注的耐受性良好，可每15分钟增加8 mL/hr，以在规定时间内给予全部药液量。但是，输注速率不得超过100 mL/hr。如果发生输液反应，根据临床判断，可以减慢输注速率和/或暂停输注，或停止输注。Hunterase不应在输液管内与其他产品同时进行输注。 2.制备和给药说明 使用无菌技术，Hunterase应由专业医护人员进行制备和给药。 根据患者的体重和0.5mg/kg推荐剂量确定应给予的Hunterase总体积和所需药瓶数量。 患者体重(kg) x0.5 mg

1、严重左心室功能不全。 2、低血压（收缩压小于90mmHg）或心源性休克。 3、病窦综合征（已安装并行使功能的心脏起搏器病人除外）。 4、Ⅱ或Ⅲ度房室阻滞（已安装并行使功能的心脏起搏器病人除外。 5、心房扑动或心房颤动病人合并房室旁路通道。 6、已知对盐酸维拉帕米过敏的病人。

以下内容包括本品临床试验的不良反应、免疫原性、.上市 后不良反应以及同类药品的不良反应4个部分。 由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此观察到的某种药物临床试验中的不良反应发生率不能直接与其它药物临床试验中的不良反应发生率相比较，可能也不能反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 1.本品临床试验中的不良反应 截至目前，本品进行了3项临床试验，每周一次接受Hunterase治疗的患者在临床试验期间发生的所有不良反应如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期试验:_对31名6至35岁并患有MPSⅡ的男性患者进行了一项为期24周、单盲、活性药物对照的Hunterase 临床试验。31名患者均为既往接受过酶替代治疗的韩国人，所有受试者随机分配至三个试验组(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受试者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受试者；以及活性对照药Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受试者)。该试验中，Hunterase的不良反应发生例数(发生率)分别为: 0.5 mg/kg组发生荨麻疹1例(10％)，瘙痒1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖贮积症Ⅱ 型患者中开展临床试验，尚不清楚对人体的潜在风险。因此除非有明确的必要性，否则妊娠期间不建议使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可经人乳汁分泌，本品应慎用于哺乳期女性。

本品用于心绞痛（变异型心绞痛、不稳定性心绞痛），原发性高血压。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

1、仅在剂量调整不当或已经有特定损害时，本药的心血管效应可能或会超过所希望的治疗作用，表现在心动过缓，血压下降和心肌收缩力减弱等。 2、通常病人对本药耐受良好。可能会出现便秘；偶有恶心、眩晕或头晕、头痛、面红、疲乏、神经衰弱或足踝水肿等；罕见报导过敏反应（如搔痒、红斑、皮疹）和可逆性的转氨酶和/或碱性磷酸酶升高。偶可致血催乳激素浓度增高或催乳。极度罕见的长期治疗病例中曾报导冇齿龈增生和男性乳腺发育，但停药一般后可逆转。

药理作用 黏多糖贮积症Ⅱ型(MPS Ⅱ，也称亨特综合征)是一种X染色体连锁隐性疾病，由溶酶体酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多种细胞的溶酶体中逐渐积累，导致细胞充血、器官肿大、组织破坏及系统功能障碍。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供细胞溶酶体摄取，该酶寡糖链上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可与细胞表面的M6P受体结合，进入细胞溶酶体分解代谢积累的GAG。 毒理研究 遗传毒性 尚未开展艾度硫酸酯酶β的遗传毒性试验。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次静脉注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以体表面积计算,约为人体推荐周剂量的1.6 倍)，对雄性大鼠的生育力未见明显影响。尚未在雌性动物中开展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性试验。 致癌性尚未开展艾度硫酸酯酶β的长期致癌性试验。

1、心力衰竭：维拉帕米的负性肌力作用可因其减轻后负荷（降低循环血管阻力）而代偿净效应不损害心室功能。但是严重左心室功能不全（肺楔压大于20mmHg或射血分数小于30%）、中至重度心力衰竭的病人、已接受β-受体阻滞剂治疗的任何程度的心室功能障碍的病人避免使用维拉帕米。必须使用维拉帕米的轻度心功能不全的病人，治疗之前需已有洋地黄或利尿剂控制临床症状。 2、预激综合症：维拉帕米会加速房室路前向传导。房室旁路通道合并心房扑动或心颤动病人静脉用维拉帕米治疗，会通过加速房室旁路的前向传导，引起心室率加快，甚至发生心室颤动。虽然口服维拉帕米未见上述报道，但这种病人接受口服维拉帕米可能有危险，因此禁止使用。 3、传导阻滞：维拉帕米可能导致房室结和窦房结传导阻滞，与血浆浓度增高相关，尤其是在治疗早期的增量期。引起Ⅰ度房室阻滞、一过性窦性心动过缓，有时伴有结性逸搏。高房室传导阻滞不常见（0.8%）。当出现显著的Ⅰ度房室传导阻滞或逐渐发展成Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞吋，需要减量或停药。 4、肝功能损害：因维拉帕米在肝内广泛代谢，肝功能损害的病人慎用维拉帕米。严重功能不全时维拉帕米的清除半衰期延长至14-16小时，该类病人只需服用正常剂量的30%。 5、肾功能损害：肾功能损害的病人慎用维拉帕米。血液透析不能清除维拉帕米。 6、神经肌肉传导减弱：有报道维拉帕米减弱肌肉萎缩病人的神经肌肉传导，该类病人需要减量。 7、血清钙：维拉帕米不改变血清钙浓度，但也有高于正常范围的血钙水平可能影响维拉帕米疗效的报道。 8、因维拉帕米可引起转氨酶增高，为慎重起见，接受维拉帕米治疗的患者应定期监测功能。 9、孕妇及哺乳期妇女用药：维拉帕米可通过胎盘。仅用于明确需要且对胎儿无损害的孕妇。维拉帕米可分泌乳汁，服用维拉帕米期间应中断哺乳 10、儿童用药：18岁以下儿童的安全性和疗效尚未确定。 11、老年用药：老年病人的清除半衰期可能延长，并且必须考虑到老年人发生肝或肾功能不全更为常见。一般地，老年人应用较低的起始剂量。 12、药物过量： （1）服用维拉帕米过量的主要表现为低血压和心动过缓（如房室分离、高度房室传导阻滞、心脏停搏）、精神错乱、昏迷、恶心、呕吐、肾功能不全、代谢性酸中毒和高血糖等。 （2）对症治疗包括应用阿托品、异丙肾上腺素和心脏起搏治疗及静脉输液、血管收缩剂、钙溶液（如10%的氯化钙溶液）、正性肌力药等。血液透析不能清除维拉帕米。

输液相关反应 Hunterase给药的患者可能发生输液相关反应。最常见的输液相关反应大多数为轻中度，包括皮肤反应(荨麻疹、皮疹、瘙痒)、发热、头痛、高血压和潮红。通过减慢输注速率、中断输注或给予药物(抗组胺药和/或皮质类固醇)可以治疗或改善输液相关反应。 速发过敏反应和超敏反应 在Hunterase临床试验及应用中尚未观察到危及生命的严重速发型过敏反应，但在输注Hunterase的同类药物期间观察到一-些患者发生危及生命的严重速发型过敏反应，反应包括呼吸窘迫、缺氧、低血压、惊厥发作和/或血管性水肿。由于可能发生输注期间严重速发型过敏反应，因此输注Hunterase时应准备好随时可用的适当医疗支持措施。如发生输注期间严重速发型过敏反应，则后续输注应在输注前或期间通过使用抗组胺药和/或皮质类固醇、减缓Hunterase输注速率和/或提前停用Hunterase (如果出现严重症状)进行管理。 与给药相关的急性呼吸系统并发症 呼吸功能受损或急性呼吸道疾病患者因输液反应而发生危及生命的并发症风险可能更高。 急性心肺功能衰竭风险 在Hunterase临床试验及上市应用中尚未发现急性心