益比奥 (重组人促红素注射液(CHO细胞))

益比奥 (重组人促红素注射液(CHO细胞))

(可威)磷酸奥司他韦颗粒

本品主要成分为重组人促红素，系由含有高效表达人红细胞生成素（简称人促红素）基因组的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞，经细胞培养、分离和高度纯化后制成。

本品主要成份为磷酸奥司他韦。

沈阳三生制药有限责任公司

宜昌东阳光长江药业股份有限公司

国药准字S20010001

国药准字H20093721

1、本品用于肾功能不全所致贫血，包括慢性肾功能衰竭进行透析及非透析治疗者。

1.用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗(磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多)。2.用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

1、肾性贫血：本品应在医生的指导下使用，可皮下注射或静脉注射。每周分2-3次给药，给药剂量需依据病人贫血程度、年龄及其它相关因素调整，以下方案供参考： （1）治疗期：开始推荐剂量血液透析患者每周100-150IU/kg体重，非透析病人每周75-100IU/kg体重。若红细胞压积每周增加少于0.5vol%，可于4周后按15-30IU/kg体重增加剂量，但最高增加剂量不可超过30IU/kg体重/周。红细胞压积应增加到30-33%，但不宜超过34vol%。 （2）维持期：如果红细胞压积达到30-33vol%或血红蛋白达到100-110g/L，则进入维持治疗阶段。推荐将剂量调整至治疗期剂量的2/3，然后每2-4周检查红细胞压积以调整剂量。避免红细胞生成过速，维持红细胞压积和血红蛋白在适当水平。对血液透析病人，多采用静脉给药。对腹膜透析或非透析病人，皮下给药较好一些。每周单次给药：推荐剂量为成年血透或腹透患者每周10000IU，并依据患者贫血情况调整使用剂量。 2、肿瘤化疗引起的贫血：当病人总体血清红细胞生成素水平>200mu/ml时，不推荐使用本品治疗。临床资料表明，基础红细胞生成素水平低的病人较基础水平高的疗效要好。起始剂量150IUkg/体重/次，皮下注射，每周三次。如果经过8周治疗，不能有效地减少输血需求或增加红细胞比容，可增加剂量至200IU/kg体重/次，皮下注射，每周三次。如红细胞比容>40%时，应减少本品的剂量直到红细胞比容降至36%。当治疗再次开始时或调整剂量维持需要的红细胞比容时，本品应以25%的剂量减量。如果起始治疗剂量即获得非常快的红细胞比容增加（如：在任何2周内增加4%），本品也应该减量。

本品用温开水完全溶解后口服。磷酸奥司他韦可以与食物同服或分开服用。但对一些病人，进食同时服药可提高药物的耐受性。流感的治疗 在流感症状开始的第一天或第二天(理想状态为36小时内)就应开始治疗。剂量指导 成人和青少年磷酸奥司他韦在成人和13岁以上青少年的推荐口服剂量是每次75毫克，每日2次，共5天。其余详见说明书。

1、未控制的重度高血压患者。 2、对本制剂或对其他红细胞生成素制剂过敏者。 3、合并感染者，宜控制感染后再使用本品。

临床研究经验成人治疗试验在成人流感治疗的皿期临床试验中，共有1887名患者参加试验，分别接受安慰剂、75毫克磷酸奥司他韦和150毫克磷酸奥司他韦治疗，报告的不良事件中发生率最高的是恶心和呕吐。症状是一过性的，常在第一次服药时发生。绝大多数的情况下没有导致患者停用研究药物。在推荐剂量下，即75毫克，每日2次，有3例患者由于恶心中途退出试验，另有3名患者因为呕吐中途退出试验。在成人m期临床试验中，-些不良事件的发生率在磷酸奥司他韦组比安慰剂组高。发生率ge；1%的不良事件如表1所示。这些数据总结了健康的年轻人和高危患者(指流感并发症的发生风险高的人群，例如年老患者、患有慢性心脏病或者呼吸道疾病的患者)。无论是否与药物有关，磷酸奥司他韦组比安慰剂组发生率高的不良反应包括恶心、呕吐、支气管炎、失眠和头晕。表1：奥司他韦75毫克、每日2次治疗自然获得性流感时发生率ge；1%不良事件总结。详见说明书。包括了流感治疗试验中服用奥司他韦75毫克、每日2次的患者中所有发生率ge；1%的不良事件。总的来看，高危患者中不良反应的发生率与健康成年人的发生率相似。流感预防的试验总共3434人参加了m期流感预防的

孕妇及哺乳期妇女用药：妊娠 对大鼠和家免进行的动物生殖研究中，没有观察到药物具有致畸性。在3项大鼠分娩前后的研究中给予母鼠中毒剂量的磷酸奥司他韦，有2项研究出现未断奶幼鼠的生长迟滞，产程也延长。在对大鼠进行的生育和生殖毒性研究中，所采用奥司他韦的剂量没有对大鼠生育能力产生影响。大鼠和家兔的胚胎所接受的药物暴露量约为母鼠、母免的15-20%。对于妊娠妇女服用磷酸奥司他韦治疗目前尚无足够的数据，因此不可能评价磷酸奥司他韦导致胎儿畸形或胎儿毒副反应的潜在可能性。因此只有在预期利益大于潜在危险时妊娠妇女才可服用磷酸奥司他韦。哺乳对哺乳期大鼠，奥司他韦和其活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)可从乳汁中分泌。目前尚不知奥司他韦和其活性代谢产物会不会从人乳中分泌。由动物试验数据初步推断，估算人乳中每日约有0.01毫克奥司他韦，0.3毫克活性代谢产物。因此只有在对哺乳母亲的预期利益大于对婴儿的潜在危险时才可服用磷酸奥司他韦。儿童用药：用药剂量参见【用法用量】。磷酸奥司他韦对1岁以下儿童的安全性和有效性尚未确定。老年用药：用于老年患者治疗和预防时剂量不需要调整(见【药代动力学】)。

1、本品用于肾功能不全所致贫血，包括慢性肾功能衰竭进行透析及非透析治疗者。

1.用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗(磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多)。2.用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

本品耐受性良好，副作用一般较轻微。 1、一般反应：少数病人用药初期可出现头痛、低热、乏力等，个别病人可出现肌痛、关节痛等，绝大多数不良反应经对症处理后可以好转，不影响继续用药，极个别病例上述症状持续存在，应考虑停药。 2、过敏反应：极少数患者用药后可能出现皮疹或荨麻疹等过敏反应，包括过敏性休克。因此，初次使用本品或重新使用本品时，建议先使用少量，确定无异常反应后，再注射全量，如发现异常，应立即停药并妥善处理。 3、心脑血管系统：血压升高、原有的高血压恶化和因高血压脑病而有头痛、意识障碍、痉挛发生，甚至可引起脑出血。因此在治疗期间应注意并定期观察血压变化，必要时应减量或停药，并调整降压药的剂量。 4、血液系统：随着红细胞压积增高，血液粘度可明显增高，因此应注意防止血栓形成。 5、肝脏：偶有GOT及GPT的上升。 6、胃肠：有时会有恶心、呕吐、食欲不振、腹泻的情况发生。

1、特别注意： （1）文献报道，在慢性肾功能衰竭患者的临床研究中，促红细胞生成素类药品（ESAs）给药后，当血红蛋白水平≥13g/dl时，患者发生死亡、严重心血管事件和卒中的风险增加。采用个性化给药方案，以达到并保持患者血红蛋白水平在10-12g/dl范围内。临床研究中，对于血红蛋白水平≥13g/dl的慢性肾功能衰竭患者给予ESAs治疗时，其发生死亡、严重心血管事件和卒中的风险较高。对ESAs治疗应答不充分的慢性肾功能衰竭患者发生心血管事件和死亡的危险比其他患者高。在对癌症患者进行的临床对照研究中，ESAs可增加死亡和严重心血管事件发生的风险。这些事件包括心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭、血液透析血管通路血栓。这些风险的产生可能与血红蛋白水平在两周内升高超过1g/dl有关。 （2）文献报道，在对乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、淋巴癌和宫颈癌患者进行的临床研究中，ESAs可缩短患者的生存期和/或增加肿瘤进展或复发的风险。为降低包括严重心血管栓塞事件在内的这些风险，应使用可避免红细胞输注的最小剂量。ESAs仅用于由骨髓抑制性化疗引起的贫血。ESAs不适用于骨髓抑制治疗患者贫血症状消除时。化疗疗程结束后，应停止使用ESAs。 （3）文献报道，对围手术期未进行预防性抗凝处理患者应用重组人促红素可增加患者发生深部静脉血栓的几率。应注意深部静脉血栓的预防。 （4）文献报道，对于单纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）和重症贫血的患者，伴有或不伴有其他血细胞减少，有报道伴有促红素中和抗体出现。上述报道主要见于皮下给予ESAs治疗的CRF（慢性肾功能衰竭）患者。另有报道，PRCA也见于采用干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎过程中给予ESAs的患者。若患者突然对本品失去反应，并伴重症贫血及网织红计数降低，应立即评估本品失效的原因，包括促红素中和抗体的出现。如怀疑为与抗促红素抗体有关的贫血，则应停用ESAs。对抗体介导性贫血患者，应永久停用重组人促红素。因为抗体可能产生交叉反应，也不可换用其他ESAs药物。 2、一般注意： （1）生物制品的胃肠外给药，应注意过敏或其它不良反应的发生。 （2）本品用药期间应定期检查红细胞压积（用药初期每星期一次，维持期每两星期一次），注意避免过度的红细胞生成（确认红细胞压积36vol%以下），如发现过度的红细胞生长，应采取暂停用药等适当处理。应用36000IU的本品时，还应定期检查血红蛋白（每1至2个星期检查一次），当血红蛋白高于120g/l时，不建议继续给药，如发现过度的红细胞生长，应采取适当措施。 （3）接受治疗的CRF患者中罕见血卟啉病加重。对血卟啉病患者应慎用重组人促红素。治疗期间，可能发生绝对性或功能性缺铁。功能性缺铁时，铁蛋白水平正常，但转铁蛋白饱和度降低，其原因可能是因为不能迅速动员和释放体内的储存铁以满足促红素刺激作用下骨髓造血加快对铁的需求。转铁蛋白饱和度应≥20%，铁蛋白应≥100ng/ml。本品治疗前和治疗期间，应对患者进行铁状态评估，评估指标包括：转铁蛋白饱和度（指血清铁与转铁蛋白结合能力的比值）和血清铁蛋白。实际上所有患者最终都需要补铁以提高或维持转铁蛋白饱和度，使其满足应用本品促进的红细胞生成所需。手术病人使用本品，应在整个治疗过程中补充足够的铁用以支持红细胞生成并避免储存铁的耗尽。 （4）本品治疗期间会引起血压升高，因此治疗开始前患者血压应得到充分的控制。治疗早期，当红细胞压积升高时，约25%的透析患者需要开始或加强抗高血压的治疗。应用本品治疗期间，需严格监测和控制患者血压。应告知患者进行抗高血压治疗和饮食限制的重要性。若血压难以控制，减少或停用本品，会使血红蛋白降低。如果在任何2周的时间内，血红蛋白上升超过1g/dl，建议减少本品的使用剂量，因为高血压加重可能与血红蛋白增长速度过快有关。对于进行血液透析治疗的CRF患者，若临床上具有明显的缺血性心脏病或充血性心力衰竭，应仔细调整本品的使用剂量，使血红蛋白水平达到并保持在10-12g/dl之间。 （5）对具有癫痫发作或血液病（如镰刀型红细胞贫血症，骨髓增生异常综合征或高凝血症）病史患者的用药安全性和有效性尚未明确。鉴于治疗的前90天，癫痫发生的风险增加，应严密监控血压和先兆神经症状。在此期间，患者应避免从事有潜在危险的活动如驾驶或操作重型机械。 （6）血液透析期间，使用本品的患者需要加强肝素抗凝治疗，以预防人工肾脏凝血栓塞。对伴有缺血性心脏病或充血性心力衰竭的成年CRF患者治疗时，与达标红细胞压积为30%者相比，达标红细胞压积为42%（正常红细胞压积）的患者发生血栓事件（包括血管通路血栓）的风险较高。对于先前就患有心血管疾病的患者，应严密监控。 （7）对有心肌梗死、肺动脉栓塞、脑梗塞患者，有药物过敏症病史的患者及有过敏倾向的患者应慎重给药。 （8）叶酸或维生素B12不足会降低本品疗效。严重铝过多也会影响疗效。 （9）应用本品有时会引起血清钾轻度升高，应适当调整饮食，若发生血清钾升高，应遵医嘱调整剂量。 （10）预灌封注射器有裂缝、破损者，有混浊、沉淀等现象不能使用。本产品开启后，应一次使用完，不得多次使用。 （11）运动员慎用。 3、孕妇及哺乳期妇女用药：对孕妇及哺乳期妇女用药安全性尚未确立。 4、儿童用药：对新生儿、婴儿、幼儿或儿童使用本剂的安全性尚未确立（使用经验较少）。 5、老年用药：高龄患者应用本品时，要监测血压及血红蛋白浓度或红细胞压积值，并适当调整给药量及给药次数。 6、药物过量：药物过量可能会导致红细胞压积过高，引起各种致命的心血管系统并发症。接受过量药物的患者应密切观察心血管事件及血液学不良反应的发生。如果临床需要，可采用放血疗法控制红细胞增多症。在药物过量引起的不良反应得到控制以后，重新使用本品治疗时，应密切监测血红蛋白浓度是否升高过快，如果在任何2周内血红蛋白上升超过1g/dl，建议减少本品的使用剂量。

1.自磷酸奥司他韦上市后，陆续收到流感患者使用磷酸奥司他韦治疗发生自我伤害和谵妄事件的报告，大部分报告来自日本，主要是儿科患者，但磷酸奥司他韦与这些事件的相关性还不清楚。在使用该药物治疗期间，应该对患者的自我伤害和谵妄事件等异常行为进行密切监测。 2.尚无证据显示磷酸奥司他韦对甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。 3.奥司他韦对1岁以下儿童治疗流感的安全性和有效性尚未确定。 4.奥司他韦对13岁以下儿童预防流感的安全性和有效性尚末确定。 5.在健康状况差或不稳定必须入院的患者中奥司他韦的安全性和有效性尚无资料。 6.在免疫抑制的患者中奥司他韦治疗和预防流感的安全性和有效性尚不确定。 7.在合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的患者中奥司他韦治疗流感的有效性尚不确定。这些人群中治疗组和安慰剂组观察到的并发症发生率无差别。 8.磷酸奥司他韦不能取代流感疫苗。磷酸奥司他韦的使用不应影响每年接种流感疫苗。磷酸奥司他韦对流感的预防作用仅在用药时才具有。只有在可靠的流行病学资料显示社区出现了流感病毒感染后才考虑使用磷酸奥司他韦治疗和预防流感。 9.对肌酐清除率在10-30毫升/分钟的患