盐酸纳美芬注射液

盐酸纳美芬注射液

甲氨蝶呤片

本品主要成分为盐酸纳美芬。

甲氨蝶呤。

南京优科制药有限公司

湖南正清制药集团股份有限公司

国药准字H20183194

国药准字H19983205

本品适用于完全或部分逆转阿片类药物的作用，包括由天然的或合成的阿片类药物引起的呼吸抑制。

1、各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病；2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病；3、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。

纳美芬注射液一般为静注，也可肌注或皮下注射。 1、一般原则：本品可通过剂量滴定逆转不期望的阿片类作用。因为不期望逆转痛觉缺失而引起危害或产生撤药反应，一旦达到了足够的逆转效果，就不应继续用药。 2、逆转术后阿片类药物抑制的推荐剂量（使用100μg/ml的剂量浓度，50kg体重0.125ml，60kg体重0.150ml，70kg体重0.175ml，80kg体重0.200ml，90kg体重0.225ml，100kg体重0.250ml）：术后使用纳美芬治疗的目的是为了逆转阿片类药物过度的抑制作用，而不是引起完全的逆转和急性疼痛。初始剂量为0.25μg/kg，2-5分钟后可增加剂量0.25μg/kg，当达到了预期的阿片类药物逆转作用后立即停药。累积剂量大于1.0μg/kg不会增加疗效。 3、对已知的心血管高危患者用药时，应将本品与氯化钠注射液或无菌注射用水按1：1的比例稀释，并使用0.1μg/kg作为初始剂量和增加剂量。 4、对阿片类药物耐受或产生躯体依赖的患者：纳美芬对阿片类药物耐受或躯体依赖的患者能引起急性戒断症状。在初次或持续用药时应密切观察这些患者是否出现戒断症状。至少应在2-5分钟后再次用药，以增加剂量达到最大疗效。 5、重复用药：如果呼吸抑制复发，应再增加剂量来达到临床治疗效果，补充剂量应该采用静脉滴注的给药方式，以避免逆转作用过度。

口服成人一次5mg～10mg(2-4片)，一日1次，每周1～2次，一疗程安全量5...

对本品过敏者禁用。

1、胃肠道反应，包括口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血。食欲减退常见，偶见伪膜性或出血性肠炎等；2、肝功能损害，包括黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶，γ－谷氨酰转肽酶等增高，长期口服可导致肝细胞坏死、脂肪肝、纤维化甚至肝硬变；3、大剂量应用时，由于本品和其代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚或尿毒症；4、长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化；5、骨髓抑制：主要为白细胞和血小板减少，长期口服小剂量可导致明显骨髓抑制，贫血和血小板下降

本品适用于完全或部分逆转阿片类药物的作用，包括由天然的或合成的阿片类药物引起的呼吸抑制。

1、各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病；2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病；3、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。

1、对健康用药者，即使剂量达到推荐剂量的15倍或15倍以上，纳美芬的耐受性都很好、没有出现严重的不良反应。对少数患者，当本品的剂量超过推荐剂量时，纳美芬产生的症状显示出对内源性阿片类药物（例如以前报道的其它麻醉剂拮抗剂）作用的逆转。这些症状（如恶心、寒战、肌痛、烦躁不安、腹部痉挛和关节痛）常为一过性的且发生率低。 2、对术后或阿片类药物过量患者使用临床推荐剂量后出现预期的阿片类戒断症状，后来发现这些患者都使用过阿片类药物。使用纳美芬出现的戒断症状与使用其它阿片类拮抗剂出现的类似，术后低剂量用药出现的戒断症状是一过性的，对药物过量患者大剂量用药后出现的戒断症状持续时间长。 3、据报道术后使用纳美芬与使用生物等效剂量的纳洛酮出现心动过速和恶心的频率是相同的。当用药剂量只能部分逆转阿片类作用时这两种不良反应的发生率低，随着剂量的增加其发生率也随之增加。因此，推荐剂量为术后使用时不超过1.0μg/kg，治疗阿片类药物过量时不超过1.5mg/70kg。根据国外临床试验文献，发生率超过1%的不良反应有：恶心、呕吐、心动过速、高血压、术后痛、发烧、头晕、头痛、寒战、低血压、血管扩张。 4、发生率低于1%的不良反应： （1）心血管系统：心动过缓、心律失常。 （2）消化道：腹泻、口干。 （3）神经系统：嗜睡、神经衰弱、激动、神经过敏、震颤、意识错乱、戒断症状、肌痉挛。 （4）呼吸道：咽炎。 （5）皮肤：瘙痒。 （6）泌尿道：尿潴留。 5、在本品的使用剂量超过推荐剂量时，不良反应的发生率增高。 6、实验室结果：据报道对术后用药患者进行的研究中，磷酸肌酸激酶（CPK）值一过性增高，发生率为0.5%。研究认为该值的增高与手术有关而与纳美芬的使用无关。使用纳美芬或纳洛酮的患者中有0.3%出现天门冬氨酸氨基转移酶（AST）增高。目前还不清楚该发现是否具有临床显著意义。在临床试验中未观察到纳美芬或纳洛酮引起的肝炎或肝损伤。

四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本品作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。

1、紧急使用纳美芬注射液：本品与其它同类药一样，不是治疗通气衰竭的主要手段。在大部分紧急情况下，应先建立人工气道、辅助通气、给氧和建立循环通道。 2、复发呼吸抑制的危险：长期使用阿片类药物（如美沙酮和左-α-醋美沙朵（LAAM））可能延长呼吸抑制。因为受到麻醉剂、神经肌肉抑制剂和其它药物的作用影响，术后和药物过量后出现的呼吸抑制都很复杂。同时，纳美芬的作用时间较纳洛酮长，应提醒医生注意可能出现呼吸抑制的复发，即使在最初使用了足够的纳美芬治疗反应后也应注意。使用纳美芬治疗的患者应持续观察，直到医生认为患者复发呼吸抑制的发生率很低时。 3、麻醉拮抗剂对心血管的危害：据报道，肺水肿、心血管异常、低血压、高血压、室性心动过速和室性纤颤与术后和紧急情况下使用阿片类抑制剂有关。在多数病例中，这些反应都是阿片类药物作用突然逆转引起的。虽然纳美芬可安全地用于有心脏病史的患者，但对于心血管高危患者或使用了可能有心脏毒性药物的患者应慎用该类药物。 4、戒断反应的危险：纳美芬像其它阿片类拮抗剂一样，会出现急性戒断反应症状。因此，在对阿片类药物出现躯体依赖或手术中使用了大剂量阿片类药物的患者用药时应格外谨慎。在术后草率或过量使用阿片类药物拮抗剂会引起高血压、心动过速、并增加处于心血管系统并发症高危状态患者的死亡率。 5、对丁丙诺啡不完全的逆转作用：临床前试验证实10mg/kg（人最大推荐剂量的437倍）纳美芬在动物模型中对丁丙诺啡能产生不完全的逆转作用。这是由于丁丙诺啡对阿片受体亲和力强，被置换的速度慢，因此纳美芬不能完全逆转丁丙诺啡的呼吸抑制作用。 6、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）在生殖试验中，对大鼠和兔子分别口服纳美芬1200mg/m2/day和2400mg/m2/day，对兔子静注纳美芬96mg/m2/day（人用剂量的114倍），未发现对生殖能力的影响和对胎儿的危害。不过，还未对妊娠妇女进行足够的相关对照试验。因为根据动物的生殖试验结果不能预测人类的反应，因此在确定必须使用本品时才用于妊娠患者。 （2）纳美芬及其代谢物可分泌到大鼠乳汁中，在大量用药后1小时达到血药浓度的三倍，24小时降低至血药浓度的一半。因为还没有相关的临床报道，因此在哺乳患者使用纳美芬时应注意。 7、儿童用药： （1）本品用于儿童患者的有效性和安全性尚未建立。 （2）本品用于新生儿患者的有效性和安全性尚未建立。在一项临床前研究中，在整个母体泌乳期间，对大鼠幼崽皮下注射205mg/m2/day的纳美芬并不产生不良事件。一项评估经动脉和静脉对动物给予纳美芬的刺激性的临床前研究显示，纳美芬无血管刺激性。只有在治疗医师认为纳美芬的预期收益大于其风险时，才能（且仅限于）在新生儿复苏时使用。 8、老年用药：对老年男性志愿者静注0.5-2mg纳美芬后，AUC0-inf与剂量呈比例关系。静注1mg纳美芬后，年轻组（19-32岁）和老年组（62-80岁）在血浆清除率、表观分布容积或半衰期上无显著性差异。纳美芬在老年组的浓度要高些，因此表观中心分布容积降低（年轻组：3.9±1.1L/kg，老年组：2.8±1.1L/kg），降低程度与年龄相关。同时老年组纳美芬的最初血浆浓度一过性增高，因此需要考虑调整剂量。 9、药物过量：在没有阿片受体激动剂的情况下，对健康志愿者静脉给予剂量高达24mg的纳美芬，不会产生严重不良反应，严重的症状或体征，也没有临床显著的实验室异常结果。像所有阿片受体拮抗剂一样，对阿片类药物有躯体依赖性的患者使用纳美芬，可以导致催促戒断反应，而且戒断反应引起的症状可能需要临床关注。对这些病例应该采用对症治疗和支持疗法。为了克服完全阻断，对接受阿片受体拮抗剂的患者给予大剂量的阿片类药物可以导致呼吸系统和循环系统的不良反应。

1、本品的致突变性，致畸性和致癌性较烷化剂为轻，但长期服用后，有潜在的导致继发性肿瘤的危险；2、对生殖功能的影响，虽也较烷化剂类抗癌药为小，但亦可导致闭经和精子减少或缺乏，尤其是在长期应用较大剂量后，但一般多不严重，有时呈不可逆性；3、全身极度衰竭、恶液质或并发感染及心、肺、肝、肾功能不全时，禁用本品。周围血象如白细胞低于3500/mm3或血小板低于50000/mm3时不宜用；