注射用唑来膦酸

注射用唑来膦酸

吉非替尼片

本品主要成份为唑来膦酸。

吉非替尼

NovartisPharmaSchweizAG

AstraZenecaUKLimited

H20090259

国药准字J20100014

用于恶性肿瘤引起的高钙血症（HCM）。

1.本品适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。 2.本品对于既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效，是基于大规模安慰剂对照临床试验预设亚洲亚组的生存优势（注：该试验总体人群中未显示改善疾病相关症状和延长生存期）及中国非对照临床试验的生存数据而确立的。 3.两个大型的随机对照临床试验结果表明：吉非替尼联合含铂化疗方案一线治疗局部晚期或转移性NSCLC未显示出临床获益，所以不推荐此类联合方案。

1.成人和老年人对于HCM患者(白蛋白修正的血清钙≥(greaterthanorequalto)3.0mmol/L或12mg/dl)，推荐剂量为4mg，用0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液100mL稀释，进行不少于15分钟静脉输注。2.白蛋白修正的血清钙(mg/dL)=患者血钙(mg/dL)+0.8×[中位血清白蛋白(g/L)-患者血清白蛋白(g/L)]。3.给药前必须测试患者的水化状态，治疗中尿排量应维持2L/天，应根据患者的临床状态进行给药。由于该药对肾功能损害可能导致肾衰的危险性，一次给药剂量不得超过4mg。4.再次治疗血钙浓度重又升高而需再次治疗的病例是有限的(只出现在8mg剂量组中)。再次治疗必须与前一次至少相隔7-10天。同时，治疗前应检测患者的血清肌酐水平。5.肾功能不全患者到目前为止的研究表明，对于轻度、中度肾功能损伤的患者无需调整剂量和给药时间(血清肌酐<400umol/L或4.5mg/dl)。6.肝功能不全者由于临床上严重肝功能不全患者的病例数有限，因此，对于此类患者没有特别的建议。

推荐剂量为250mg(1片)每日1次，空腹或与食物同服。不推荐用于儿童或青少年，对于这一患者群的安全性和疗效尚未进行研究。如果有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)，不得使用其他液体。将片剂丢入水中，无需压碎，搅拌至完全分散(约需10分钟)，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下。也可通过鼻-胃管给予该药液。无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄、体重、性别、种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250mg的剂量。

1对本品或其它双膦酸类药物过敏的患者禁用；2严重肾功能不全者不推荐使用；3孕妇及哺乳期妇女禁用。

已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。

儿童注意事项： 目前尚无本品用于儿童或青春期患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。 妊娠与哺乳期注意事项： 1.妊娠期使用 目前尚无本品用于妊娠期女性的资料。在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸型，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型。在接受本品治疗期间，要劝告育龄女性避免妊娠。 2.哺乳期使用 (1)在接受本品治疗期间，应建议哺乳母亲停止母乳喂养。 (2)目前尚无本品用于哺乳期女性的资料。尚不知吉非替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳，但当给予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按体表面积计为临床用药剂量的0.2倍)，吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。 (3)在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼20mg/kg/天(按体表面积计为临床用药剂量的0.7倍)的剂量，可减少幼鼠的存活率。 老人注意事项： 尚未明确。

用于恶性肿瘤引起的高钙血症（HCM）。

1.本品适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。 2.本品对于既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效，是基于大规模安慰剂对照临床试验预设亚洲亚组的生存优势（注：该试验总体人群中未显示改善疾病相关症状和延长生存期）及中国非对照临床试验的生存数据而确立的。 3.两个大型的随机对照临床试验结果表明：吉非替尼联合含铂化疗方案一线治疗局部晚期或转移性NSCLC未显示出临床获益，所以不推荐此类联合方案。

药理作用:唑来膦酸的药理作用主要是抑制骨吸收，其作用机制尚不完全清楚，可能与多方面作用有关。唑来膦酸在体外可抑制破骨细胞活动，诱导破骨细胞调亡，还可通过与骨的结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收，唑来膦酸还可以抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放。毒理研究:遗传毒性:本品Ames细菌回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、中国仓鼠基因突变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：雌性大鼠从交配前15天至怀孕期结束皮下注射本品0.01、0.03或0.1mg/kg/日（AUC为人静脉注射4mg时的0.07、0.2和1.2倍）。高剂量组动物出现排卵抑制和受孕率下降，中剂量和高剂量组动物均出现胚胎植入前丢失增加、植入胚胎数及活胎数减少，新生鼠的存活率下降，所有剂量组母鼠均出现难产及围产期死亡率增加，母鼠死亡的原因可能与药物抑制骨钙动员，导致围产期低血钙有关，这可能是双膦酸类药物共有的作用。雌性大鼠怀孕期间皮下注射本品0.1、0.2或0.4mg/kg/日（AUC为人静脉注射4mg时的1.2、2.4或4.8倍），中、高剂量组动物出现胚胎植入前或植入后丢失增加、活胎数减少、胎仔骨骼、内脏和外观畸形。高剂量组动物胎仔的骨骼畸形表现为未骨化和骨化不全、骨骼增厚、弯曲或缩短等。高剂量组还可见晶状体缩小，小脑发育不全、肝小叶缩小或缺失、肺叶变形、血管扩张、腭裂、水肿等毒性反应。低剂量组动物胎仔也出现骨骼畸形，本试验中高剂量组母体动物出现体重和摄食量下降，提示试验已达到最高药物暴露水平。妊娠家兔皮下给予本品0.01、0.03、0.1mg/kg/日（AUC小于或等于人静脉注射4mg时的0.5倍），未观察到本品对胎仔的毒性。各用药组动物（按相对体表面积折算，剂量大于或等于静脉用药剂量4mg的0.05倍）均出现母体死亡和流产，此现象可能与药物引起的低血钙有关。致癌性：采有小鼠和大鼠进行了常规终生致癌试验研究。小鼠经口给予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相对体表面积折算，剂量大于或等于人静脉用药剂量4mg的0.002倍），所有给药组动物Harderian（副泪腺）腺瘤的发生率增加。大鼠经口给予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相对体表面积折算，剂量小于或等于人静脉用药剂量4mg的0.2倍），未见肿瘤发生率的增加。

1.吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。 2.吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长，抑制其血管生成，在体外，可增加人肿瘤细胞衍生系的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在动物试验或体外研究中已证实吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。

1首次使用本品时应密切监测血清中钙、磷、镁以及血清肌酸酐的水平，如出现血清中钙、磷和镁的含量过低，应给予必要的补充治疗；2伴有恶性高钙血症患者给予本品前应充分补水，利尿剂与本品合用时只能在充分补水后使用，本品与具有肾毒性的药物合用时应慎重；3接受本品治疗时，如出现肾功能恶化，应停药至肾功能恢复至基线水平；4对阿司匹林过敏的哮喘患者应慎用本品。

接受吉非替尼治疗的患者，偶尔可发生急性间质性肺病，部分患者可因此死亡(见“可能出现的不良反应”节)。伴发先天性肺纤维化/间质性肺炎/肺尘病/放射性肺炎/药物诱发性肺炎的患者出现这种情况时死亡率增加。如果患者气短，咳嗽和发热等呼吸道症状加重，应中断治疗，及时查明原因。当证实有间质性肺病时，应停止使用吉非替尼并对患者进行相应的治疗。已观察到无症状性肝转氨酶升高(见“可能出现的不良反应”节)。因此，建议定期检查肝功能。可谨慎的用于肝转氨酶轻中度升高的患者。如果肝功能损害严重，应考虑停药。诱导CYP3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与CYP3A4诱导剂(如苯妥因、氨甲酰氮卓、利福平、巴比妥盐类或StJohn’sWort)合用可降低疗效(见“药物相互作用”节)。已报道在服用华法令的一些患者中出现国际正常值(INR，InternationalNormalisedRatio)升高及/或出血事件(见“可能出现的不良反应”节)。服用华法令的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。能使胃的PH值持续升高的药物可降低吉非替尼的血浆浓度并进而降低疗效(见“药物相互作用”节和“药物代谢动力学特性”节)。应告诫患者当以下情况加重时即刻就医:任何眼部症状、严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或厌食这些症状应按临床需要进行处理(见“可能出现的不良反应”节)。同时见“妊娠和哺乳”和“对驾驶及操纵机器能力的影响”节。对驾驶及操纵机器能力的影响在治疗期间，可出现乏力的症状，这些患者在驾驶或操纵机器时应给与提醒。