替吉奥胶囊

替吉奥胶囊

注射用盐酸表柔比星

本品为复方制剂，每粒胶囊含：替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奥替拉西钾19.6mg。

盐酸表阿霉素。

海正辉瑞制药有限公司

H20100229

国药准字H19990280

不能切除的局部晚期或转移性胃癌。

单一用药对多种肿瘤有广谱的抑制作用，包括乳腺癌、恶性淋巴瘤、软组织肉瘤和胃癌。研究表明，该药对恶性黑色素瘤、结肠癌也有抗瘤活性。表阿霉素与其它抗癌药联合使用，可用于治疗肺癌和卵巢癌。

替吉奥胶囊联合顺铂用于治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌患者： 一般情况下，根据体表面积按照下表决定成人的首次剂量。 用法为每日2次、早晚餐后口服，连续给药28天，休息14天，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。 体表面积(m2)首次剂量(按替加氟计) <1.25每次40mg ≥1.25～<1.5每次50mg ≥1.5每次60mg 可根据患者情况增减给药量。每次给药量按40mg、50mg、60mg、75mg四个剂量等级顺序递增或递减。若未见本药所导致的实验室检查(血常规、肝肾功能)异常和胃肠道症状等安全性问题，且医师判断有必要增量时，则可按照上述顺序增加一个剂量等级，上限为75mg/次。如需减量，则按照剂量等级递减，下限为40mg/次。连续口服21天、休息14天，给药第8天静脉滴注顺铂60mg/m2，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。 用法用量的注意事项： 1、可根据患者情况，参照下述标准增减给药量 减量首次剂量增量 停药每次40mg每次50mg 停药←每次40mg每次50mg每次60mg 停药←每次40mg←50mg每次60mg每次75mg 每个周期内增量不得超过一个剂量等级。 2、若需缩短化疗间期，须确认无本药所导致的实验室检查(血常规、肝肾功能)异常和胃肠道症状等安全性问题，但化疗间期不得少于7天。不能手术或复发性乳腺癌患者缩短化疗间期的安全性尚未得到证实(无临床用药经验)。 3、为避免骨髓抑制和暴发性肝炎等严重不良反应，每次化疗开始前须进行实验室检查(血常规和肝肾功能)、全面观察患者的状况，化疗期间至少每2周进行1次检查。如发现任何异常，必须采取相应措施，如延长化疗间期，按上述规定减量或停药。第一治疗周期或增量时更须密切观察和检查(详见【临床试验】)。 4、基础研究(大鼠)发现空腹服药可改变奥替拉西钾的生物利用度，导致其对氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用减弱，从而降低本药的抗肿瘤作用，故须餐后服用。 患者使用注意事项： 患者用药时应注意： 本药为铝塑泡罩包装(PTP)，应告知患者服药前需将药物由泡罩中压出。曾有报道患者误将铝箔板服下，导致食道穿孔，引起严重并发症如纵膈炎。

表柔比星单独用药时，成人剂量为按体表面积一次60~90mg/m2，联合化疗时，每次50~60mg/m2静脉注射。根据病人血象可间隔21天重复使用。

1、对替吉奥胶囊的组成成份有严重过敏史的患者禁用。 2、重度骨髓抑制的患者禁用(可能会加重骨髓抑制)。 3、重度肾功能异常的患者禁用[因5-FU分解代谢酶抑制剂-吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU的血药浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应(详见【药代动力学】)]。 4、重度肝功能异常的患者禁用(可能会加重肝功能异常)。 5、正在接受其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药治疗(包括联合治疗)的患者禁用(详见【药物相互作用】)。 6、正在接受氟胞嘧啶治疗的患者禁用(详见【药物相互作用】)。 7、正在接受索利夫定及其结构类似物(溴夫定)治疗的患者禁用(详见【药物相互作用】)。 8、妊娠或有可能妊娠的妇女禁用(详见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。

1本品在动物中有潜在的致畸变、致突变和致癌作用，但在人类则缺乏明确的证据。2表柔比星和柔红霉素、阿霉素一样，能透过胎盘。所以在妊娠初期的3个月内禁用本品，哺乳期妇女也不宜应用。3用表柔比星后有一定量的药经肾排泄，年迈患者或肾功能显著减退时宜酌减剂量。4如出现下列情况禁用表柔比星；以往用过足量柔红霉素或阿霉素(总剂量≥400—500mg/平方米)或对此二药呈过敏反应者，周围血象白细胞低于3500或血小板低于5万，发热或严重感染，恶液质、失水、电解质或酸碱平衡失调、胃肠道梗阻、心肺或肝肾

妊娠与哺乳期注意事项： 　　妊娠或有可能妊娠的妇女禁用(详见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。

儿童注意事项： 儿童用药无特殊要求。 妊娠与哺乳期注意事项： 尚无定论性资料说明表柔比星对人的生育力是否有不利影响，以及对胎儿是否有致畸作用或其它有害影响。但有实验资料提示表柔比星与大多数抗肿瘤药物和免疫抑制剂类似，在特定试验条件下，在动物身上表现出致突变性和致癌性。可以降低胎儿的成活率。因此在妊娠期间不主张使用本品，哺乳期妇女禁用。 老人注意事项： 老年患者伴心功能减退者宜慎用或减量。

不能切除的局部晚期或转移性胃癌。

单一用药对多种肿瘤有广谱的抑制作用，包括乳腺癌、恶性淋巴瘤、软组织肉瘤和胃癌。研究表明，该药对恶性黑色素瘤、结肠癌也有抗瘤活性。表阿霉素与其它抗癌药联合使用，可用于治疗肺癌和卵巢癌。

1、抗肿瘤作用 本品对吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌(大鼠)、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon26(小鼠)等各种皮下移植肿瘤，以及人胃癌、大肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肾脏癌皮下移植肿瘤(裸鼠)具有抑制肿瘤增殖的作用。 此外，本品对Lewis肺癌肺转移模型及L5178Y肝转移模型(小鼠)具有延长存活期的作用，对人胃癌、大肠癌细胞移植模型(裸鼠)具有抑制肿瘤增殖的作用。 2、作用机制 本品是由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成的复方制剂，口服给药后替加氟在体内缓慢转变为5-FU而发挥抗肿瘤作用。 吉美嘧啶主要在肝脏分布，对5-FU分解代谢酶DPD具有选择性拮抗作用，从而使由替加氟转变成5-FU的浓度增加，继而使肿瘤内5-FU的磷酸化代谢产物5-FUMP以高浓度持续存在，增强了抗肿瘤作用。 奥替拉西钾口服给药后主要对消化道内分布的乳清酸磷酸核糖基转移酶有选择性拮抗作用，从而选择性地抑制5-FU转变为5-FUMP。上述作用的结果使本品口服后抗肿瘤作用增强，但消化道毒性降低。 毒理研究： 急性毒性试验结果显示：小鼠的LD50为441-551mg/kg，Beagle犬的LD50为53mg/kg。 长期毒性试验结果显示：本品对SD大鼠、Beagle犬连续口服给药13-52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干细胞。

本品为阿霉素的主体异构体，是阿霉素氨基糖部分中C4羟基的反式构型，它既可直接嵌入DNA，与DNA的双螺旋结构形成复合物，阻断依赖于DNA的RNA形成，又有形成超氧基自由基的动能。本品的作用部位在氨基糖部分C4羟基上(其排泄量可达总排泄量的l/3)，仅在用本药后有此发现，而在用柔红霉素和阿霉素时未曾发现过，这可能为表柔比星在体内清除较快而其毒性较同剂量阿霉素为低的主要原因。由于本品的肝清除量较高，肝动脉给药后，其血浆清除率也比静脉给药为高，所以更适用于局部化疗如肝动脉插管给药或腹腔内化疗。在膀胱内灌注本品后，极少经膀胱壁吸收，其血浆浓度低达1ng/ml水平，而约80～84％的剂量可在膀胱内或尿中测得。所以经由动脉插管，腹腔内给药或膀胱灌注表柔比星，其全身作用微弱，心肌损害、脱发、骨髓抑制和胃肠道反应均较全身给药明显为轻。近有药代动力学实验结果表明细胞内表柔比星浓度在长期维持于低血浆浓度时作用可大为增强，所以有人主张本品可用持续点滴给药法，以期增强疗效而相应地减少其毒副作用。本品为半合成的第二代蒽环类抗癌抗生素。主要药理作用为直接嵌入DNA，与其双螺旋结构形成复合物，从而阻断RNA合成，它还可形成超氧基自由基团，因此本药既可作用于细胞核，又可影响瘤细胞的细胞膜和其运转系统，属细胞周期非特异性药物。

1.慎用[下列患者应慎用替吉奥胶囊] 1.有骨髓抑制的患者[可能会加重骨髓抑制]； 2.肾功能异常的患者[因5-FU分解代谢酶抑制剂--吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU血液浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应(详见【药代动力学】)]； 3.有肝功能异常的患者(可能会加重肝功能异常)； 4.有感染性疾病的患者(感染性疾病可能会因骨髓抑制而加重)； 5.糖耐量异常的患者(可能会加重糖耐量异常)； 6.有间质性肺炎或间质性肺炎病史的患者(可能导致症状加重或病情进展)； 7.有心脏病或心脏病病史的患者(可能会加重症状)； 8.有消化道溃疡或出血的患者(可能会加重症状)； 9.老年患者(详见【老年用药】)。 2.重要的注意事项 1.替吉奥胶囊停药后，如需要服用其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药，必须有至少7天的洗脱期(详见【药物相互作用】)。 2.其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药停用后，考虑到之前药物的影响，如使用替吉奥胶囊，必须有适当的洗脱期(详见【药物相互作用】)。 3.有报告显示，氟尿嘧啶类药物与抗病毒药物索利夫定或溴夫定联合使用时会产生严重造血功能障碍，可能危及患者生命。所以不要与索利夫定及其结构类似物联合使用。索利夫定及其结构类似物停药后，考虑到之前药物的影响，在使用替吉奥胶囊前必须有至少56天的洗脱期(详见【药物相互作用】)。 4.曾报告了由骨髓抑制产生的严重感染性疾病(败血病)导致患者因感染性休克和弥散性血管内凝血而死亡的案例，故应特别注意避免感染或出血倾向的出现或加重。 5.妊娠妇女使用需要考虑到潜在的性腺影响。 6.本品可能会引发或加重间质性肺炎，重者可致死。因此在给予替吉奥胶囊前，要对患者进行检查以确定是否患有间质性肺炎。给药期间应密切观察患者呼吸、咳嗽和有无发热等症状，同时进行胸部X光检查。如发现异常，则立即停药，并采取相应措施。非小细胞肺癌患者比其它癌症患者更容易发生间质性肺炎等肺部疾病(详见【不良反应】)。

1关于心脏毒性（1）可导致心肌损伤，心力衰竭。动物实验和短期人体实验表明，表柔比星的心脏霉性比异构体阿霉素小。比较研究表明，表柔比星和阿霉素引起相同程度心功能减退的蓄积剂量之比为2:1。在表柔比星治疗期间仍应严密监测心功能，以减少发生心力衰竭的危险（这种心力衰竭甚至可以在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药物治疗无效）；（2）对目前或既往接受纵隔、心包区合并放疗的病人，表柔比星心脏毒性的潜在危险可能增加；（3）在确定表柔比星最大蓄积剂量时，与任何具有潜在心脏毒性药物联合用药时应慎重；（4）在每个疗程前后都应进行心电图检查，蒽环类，尤其是阿霉素所引起的心肌病，在心电图上表现为QRS波群持续性低电压、收缩间期的延长超过正常范围（PEP/LVET），以及射血分数减低。对接受表柔比星治疗的病人，心电监护是非常重的，可以通过无创伤性的技术如心电图、超声心动图来评估心脏功能。如有必要，可通过放射性核素血管造影术测量射血分数。2关于肝肾功能影响（1）由于表柔比星经肝脏系统排泄，故肝功能不全者应减量，以免蓄积中毒。中度肝功能受损者（胆红素1.4~3mg/100ml或BOP滞留量9~15%），药量应减少50%。重度肝功能受损者（胆红素大于3mg/100ml或BSP滞留量大于15%）药量应减少75%。（2）中度肾功能受损患者无需减少剂量，因为仅少量的药物经肾脏排出，表柔比星和其他细胞毒药物一样，因肿瘤细胞的迅速崩解而引起高尿酸血症。应检查血尿酸水平，通过药物控制此现象的发生；另外，在用药1~2天内可出现尿液红染。3关于骨髓抑制可引起白细胞及血小板减少，应定期进行血液学监测。4关于给药说明（1）静脉给药，用灭菌注射用水稀释，使其终浓度不超过2mg/ml。（2）建议先注入生理盐水检查输液管通畅性及注射针头确实在静脉之后，再经此通畅的输液管给药。以此减少药物外溢的危险，并确保给药后静脉用盐水冲洗。（3）表柔比星注射时溢出静脉会造成组织的严重损伤甚至坏死。小静脉注射或反复注射同一血管会造成静脉硬化。建议以中心静脉输注射好。（4）不可肌肉注射和鞘内注射。