马来酸阿法替尼片

马来酸阿法替尼片

亚叶酸钙氯化钠注射液

化学名N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二马来酸盐，分子式为，化学名N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二马来酸盐

主要成分：亚叶酸钙。 化学名称：N-[4-[(2-氨基-5-甲酰基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基-L-谷氨酸钙盐五水合物。

德国勃林格殷格翰公司

广东瑞昇药业有限公司

国药准字J20170029

国药准字H20060055

本品适用于以下患者治疗：具有表皮生长因子受体（EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗；含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌（NSCLC）。

1.用作叶酸拮抗剂（如甲氨喋呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解毒剂。2.用于防治甲氨喋呤等过量或大剂量治疗后所引的严重毒性作用。3.由叶酸缺乏所引起的巨幼细胞性贫血。4.与5-氟尿嘧啶合同，用于治疗晚期结肠直肠癌。

本品应在经验丰富的医生指导下使用。开始治疗之前应采用经充分验证的检测方法确定EGFR的突变状态。本品的推荐剂量为40mg，每日一次。目前尚无充分证据支持患者可从50mg剂量中得到更大获益。本品不应与食物同服。在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用本品。（见物相互作用和药代动力学）。应整片用水吞服。详见说明书。

1 高剂量甲氨喋呤治疗后亚叶酸钙“解救”疗法：根据甲基喋呤的务药浓度决定亚叶酸钙的剂量。一般静脉注射甲氨喋呤24小时后，剂量按体表面积10mg/㎡，每6小时1次，共10次。不要销内注射本品。亚叶酸钙使用指导剂量：临床情况实验室检查亚叶酸钙剂量和疗程甲氨喋呤常规消除给药后24小时，血浆甲氨喋呤水平大约10μmol,48小时后大约1μmol,72小时后低于0.2μmol.60小时内，肌注或静脉注射15mg，每6小时1次（在使用甲氨喋呤24小时后开始，共给药10次）。甲氨喋呤晚期延迟消除给药后72小时，备浆甲氨喋呤水平大于0.20.2μmol，并在用药96小时仍大于0.05μmol.继续股注或静脉注射15mg，每6小时1次，直到甲氨喋呤水平低于0.05μmol.甲氨喋呤早期延迟消除和/或急性肾损伤血浆甲氨喋呤水平在给药后24小时大于等于50μmol，或48小时大于等于5μmol，或使用甲氨喋呤后，血肌酐在24小时增加100％以上。每3小时静脉注射150mg，直到甲氨喋呤水平低于1μmol，然后每3个时IV15mg，直到甲氨喋呤水平低于0.05μmol。 2 甲氨喋呤消除不畅或不慎超剂量使用时：当不慎超剂量使用甲氨喋呤时，应尽可能及时的使用亚叶酸钙进行急救；排泄延迟时，也应在甲氨喋呤使用24小时内应用亚叶酸钙。一般每6小时肌注或静脉注射亚叶酸钙10mg，直到血中甲氨喋呤水平低于10-8M（0.01μmol）。出现消化系统反应（如恶心、呕吐）时，亚亚酸钙可胃肠外给药，但不可销内注射本品。血肌酐、甲氨喋呤水平每隔24小时测定一次，如24小时血肌酐增加超过50％或24小时甲氨喋呤超过9×10-7M，亚叶酸钙剂量增加到100mg/㎡，每3小时一次，直到甲氨喋呤水平低于10-8M。 3 叶酸缺乏引起的巨胞性贫血，一般每天1mg，尚无根据证明剂量增加疗效会增加。 4 结直肠癌：用于5-Fu合用增放，每次20-500mg/㎡，静滴，每日1次，连用5天。

本品禁用于己知对阿法替尼或任何辅料过敏的患者。

恶性贫血或维生素B12缺乏所引起的巨幼红细胞性贫血。

儿童注意事项： 暂无数据 妊娠与哺乳期注意事项： 暂无数据 老人注意事项： 暂无数据

本品适用于以下患者治疗：具有表皮生长因子受体（EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗；含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌（NSCLC）。

1.用作叶酸拮抗剂（如甲氨喋呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解毒剂。2.用于防治甲氨喋呤等过量或大剂量治疗后所引的严重毒性作用。3.由叶酸缺乏所引起的巨幼细胞性贫血。4.与5-氟尿嘧啶合同，用于治疗晚期结肠直肠癌。

本品为四氢叶酸的甲酰衍生物，主要用于高剂量甲氨蝶呤等叶酸拮抗剂的解救。而抑制DNZ的合成。本品进入体内后，通过四氢叶酸还原酶转变为四氢叶酸，能有效地对抗甲氨蝶呤引起的毒性反应，但对已存在的甲氨蝶呤神经毒性则无明显作用。

腹泻腹泻，包括严重腹泻，在本品治疗期间己有报告。腹泻可导致伴有或不伴有肾功能损害的脱水，在极少的病例中可导致致命结果。腹泻通常在治疗的最初2周内发生。3级腹泻最常发生于治疗的最初6周内。腹泻的主动管理（包括充足的补液结合抗腹泻剂，特别是在治疗的最初6周内）很重要，并且应在最初出现腹泻症状时就开始。应使用抗腹泻剂（如洛哌丁胺），如有必要，应将剂量递增至经批准的最高推荐剂量。患者应随时可获取抗腹泻剂，以便在首次出现腹泻症状时即可开始治疗，并持续到腹泻停止12小时。严重腹泻的患者（持续超过48小时的2级腹泻或3级腹泻）需要中断和减少剂量，或停止本品治疗。脱水的患者可能需要经静脉给予电解质和液体。皮肤相关不良反应在接受本品治疗的患者中己经报告了皮疹/痤疮。总体上，皮疹都表现为轻度或中度的红斑性和痤疮样皮疹，可在暴露于日光的部位发生或恶化。对于暴露于日光的患者，建议穿防护衣，和/或使用防晒品。对皮肤病反应进行早期干预（如润肤剂、抗生素）有利于持续进行阿法替尼治疗。伴有持久或严重皮肤反应的患者也可能需要暂时中断治疗、减少剂量、接受额外的治疗干预、以及转诊至具有管理这些皮肤病反应的经验的专家处。己经报道了大疱性、疱性以及剥脱性皮肤病，其中极少病例可能是Stevens-Johnson综合征。如果患者发生严重大疱性、疱性或剥脱性皮肤病，应永久停用阿法替尼治疗。女性、低体重以及潜在的肾功能损害己经观察到在女性患者、较低体重患者以及有潜在肾功能损害患者中阿法替尼暴露量更高（见【药代动力学】）。这可导致发生EGFR介导的不良事件的风险更高，如腹泻、皮疹/痤疮和口腔炎。建议密切监测具有这些风险因素的患者。间质性肺疾病（ILD）不同临床试验中接受阿法替尼治疗的4257例患者中，有1.6%发生间质性肺疾病或者ILD样不良反应（例如，肺浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合征或过敏性肺泡炎），其中0.4%死亡。亚裔患者（2.3%；38/1657）相比白人患者（1.0%；23/2241）的ILD发生率更高。在LUX-Lung3中，阿法替尼治疗患者中3级或以上ILD的发生率为1.3%，并导致1%死亡。在LUX-Lung8中，阿法替尼治疗患者中3级或以上ILD的发生率为0.9%，并导致0.8%的死亡。尚未对有ILD病史的患者进行研究。应对出现肺部症状（呼吸困难、咳嗽、发烧）急性发作和/或不可解释恶化的所有患者进行仔细的评估以排除ILD。应中断本品治疗，并对这些症状进行研究。如果确诊ILD，则应永久停用本品，并且必要时采取适当的治疗。严重肝功能损害己经报道了有少于1%的患者在本品治疗期间发生了肝功能衰竭，包括死亡。在这些患者中，混杂因素包括既存肝病和/或与潜在恶性肿瘤进展相关的合并症。对于预先存在肝病的患者，建议定期检查肝功能。肝功能发生恶化的患者可能需要中断阿法替尼治疗。对于在应用本品期间发生严重肝功能损害的患者，应停用本品。角膜炎出现急性或恶化的眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼痛和/或红眼等症状应及时转诊至眼科专家。如果诊断证实有溃疡性角膜炎，应中断或停止本品治疗。如果诊断是角膜炎，应仔细考量继续治疗的获益和风险。对于有角膜炎、溃疡性角膜炎或严重干眼症病史的患者，应慎用本品。使用隐形眼镜也是角膜炎和溃疡的风险因素。左心室功能左心室功能不全与HER2抑制有关。现有的临床试验数据未提示本品会对心脏收缩力造成不良影响。但是，尚未在左室射血分数(LVEF)异常或有严重心脏病史的患者中研究本品。对于有心脏风险因素的患者和具有影响LVEF的条件的患者，应当考虑进行心脏监测（包括在基线时和在阿法替尼治疗期间评估LVEF)。对于在治疗期间发生相关心脏体征/症状的患者，应考虑进行心脏监测（包括LVEF评估）。对于射血分数低于正常下限的患者，应考虑心脏科会诊及中断或停止阿法替尼治疗。

1本品使用前请详细检查，如发现药液浑浊或有异物，瓶体细微破裂、瓶盖松动等切勿使用。本品应一次用完，不得贮藏再用。 2初次使用本品，应在有经验医师指导下用药。 3本品不应与叶酸拮抗剂（如：甲氨喋呤）同时使用，以免影响后者的治疗作用。 4当患者有下列情况者，本品应慎用于甲氨喋呤的解救治疗：酸性尿（PH7＝、腹水、失水、胃肠道梗阻、胸腔渗液或肾功能障碍。有上述情况时，甲氨喋呤毒性较显若，且不易从体内排出：病情急需者，本品剂量有加大。 5接受大剂量甲氨喋呤而用本品解救者应进行下列各种实验室监察： 1)治疗前观察肌酐阆清试验； 2)甲氨喋呤剂量后12-24小时测定血浆或血清甲氨喋呤浓度，以调整本品剂量，当甲氨喋呤浓度低于5×108mol时，可以停止实验室监察； 3)甲氨喋呤治疗前及以后每24小时测定血清肌肝量，用药24小时肌酐大于治疗前50％，指示有严重肾毒性，要慎重处理。 4)甲氨喋呤用药前用药后每6小时应监察尿液酸度，要求尿液PH值在7以上，必要时用碳酸氢钠和水化治疗（每日补液量在300ml/㎡）； 5)本品与甲氨喋呤同时使用，以免影响后者抗叶酸作用，一次剂量甲氨喋呤后24-48小时再启用本品，剂量应有要求血浆浓度等于或大于甲氨喋呤浓度。 6)对维生素B12缺乏所致的贫血不宜单用本品。 7)本品应避免光线直接照射及热接触。过期药物不得应用。