注射用盐酸表柔比星

注射用盐酸表柔比星

多西他赛注射液

盐酸表阿霉素。

本品主要成份为多西份赛 化学名称名{2Ar-[2aα,4β,4aβ，6β，9α（αR*，Βs*），11α，12α，12aα，12bα]}-β-{[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基}-α-羟基苯丙酸[12b-乙酰氧苯甲酰氧-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，6，11-三羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸五烯并[3，4]苯并[1，2-b]氧杂丁环-9-基]酯。 分子式：C43H53NO14 分子量：807.88

海正辉瑞制药有限公司

齐鲁制药有限公司

国药准字H19990280

国药准字H20031244

单一用药对多种肿瘤有广谱的抑制作用，包括乳腺癌、恶性淋巴瘤、软组织肉瘤和胃癌。研究表明，该药对恶性黑色素瘤、结肠癌也有抗瘤活性。表阿霉素与其它抗癌药联合使用，可用于治疗肺癌和卵巢癌。

1.适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。2.适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗,即使以顺铂为主的化疗失败后。

表柔比星单独用药时，成人剂量为按体表面积一次60~90mg/m2，联合化疗时，每次50~60mg/m2静脉注射。根据病人血象可间隔21天重复使用。

多西他赛只能用于静脉滴注。所有病人在接受多西他赛治疗期前均必须口服糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛滴注一天前服用，每天16mg，持续至少3天，以预防过敏反应和体液潴留。多西他赛的推荐剂量为70-75mg/m2，静脉滴注一小时，每三周一次。根据计算病人所用药量，用注射器吸取所需剂量，稀释到5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液中，轻轻摇动，混合均匀，最终浓度不超过0.74mg/ml。

1本品在动物中有潜在的致畸变、致突变和致癌作用，但在人类则缺乏明确的证据。2表柔比星和柔红霉素、阿霉素一样，能透过胎盘。所以在妊娠初期的3个月内禁用本品，哺乳期妇女也不宜应用。3用表柔比星后有一定量的药经肾排泄，年迈患者或肾功能显著减退时宜酌减剂量。4如出现下列情况禁用表柔比星；以往用过足量柔红霉素或阿霉素(总剂量≥400—500mg/平方米)或对此二药呈过敏反应者，周围血象白细胞低于3500或血小板低于5万，发热或严重感染，恶液质、失水、电解质或酸碱平衡失调、胃肠道梗阻、心肺或肝肾

1、对多西他赛或吐温-80有严重过敏史的病人；2、白细胞数目小于1500/mm3的病人；3、肝功能有严重损害的病人.

儿童注意事项： 儿童用药无特殊要求。 妊娠与哺乳期注意事项： 尚无定论性资料说明表柔比星对人的生育力是否有不利影响，以及对胎儿是否有致畸作用或其它有害影响。但有实验资料提示表柔比星与大多数抗肿瘤药物和免疫抑制剂类似，在特定试验条件下，在动物身上表现出致突变性和致癌性。可以降低胎儿的成活率。因此在妊娠期间不主张使用本品，哺乳期妇女禁用。 老人注意事项： 老年患者伴心功能减退者宜慎用或减量。

单一用药对多种肿瘤有广谱的抑制作用，包括乳腺癌、恶性淋巴瘤、软组织肉瘤和胃癌。研究表明，该药对恶性黑色素瘤、结肠癌也有抗瘤活性。表阿霉素与其它抗癌药联合使用，可用于治疗肺癌和卵巢癌。

1.适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。2.适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗,即使以顺铂为主的化疗失败后。

本品为阿霉素的主体异构体，是阿霉素氨基糖部分中C4羟基的反式构型，它既可直接嵌入DNA，与DNA的双螺旋结构形成复合物，阻断依赖于DNA的RNA形成，又有形成超氧基自由基的动能。本品的作用部位在氨基糖部分C4羟基上(其排泄量可达总排泄量的l/3)，仅在用本药后有此发现，而在用柔红霉素和阿霉素时未曾发现过，这可能为表柔比星在体内清除较快而其毒性较同剂量阿霉素为低的主要原因。由于本品的肝清除量较高，肝动脉给药后，其血浆清除率也比静脉给药为高，所以更适用于局部化疗如肝动脉插管给药或腹腔内化疗。在膀胱内灌注本品后，极少经膀胱壁吸收，其血浆浓度低达1ng/ml水平，而约80～84％的剂量可在膀胱内或尿中测得。所以经由动脉插管，腹腔内给药或膀胱灌注表柔比星，其全身作用微弱，心肌损害、脱发、骨髓抑制和胃肠道反应均较全身给药明显为轻。近有药代动力学实验结果表明细胞内表柔比星浓度在长期维持于低血浆浓度时作用可大为增强，所以有人主张本品可用持续点滴给药法，以期增强疗效而相应地减少其毒副作用。本品为半合成的第二代蒽环类抗癌抗生素。主要药理作用为直接嵌入DNA，与其双螺旋结构形成复合物，从而阻断RNA合成，它还可形成超氧基自由基团，因此本药既可作用于细胞核，又可影响瘤细胞的细胞膜和其运转系统，属细胞周期非特异性药物。

药理作用：多西他赛为紫杉类药物，通过促进微管双聚体装配成微管，同时通过防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛的药理作用比紫杉醇强，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长，其对微管亲和力是紫杉醇的2倍；作为微管稳定剂和装配促进剂，活性比紫杉醇大2倍；作为微管解聚抑制剂，活性比紫杉醇大2倍。在体外抗瘤活性试验中，已证实多西他赛的抗瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍。临床研究表明，对于蒽环类耐药乳腺癌，多西他赛较紫杉醇有更高的有效率。多西他赛是目前为止蒽环类耐药乳腺癌的二线治疗中最有效的药物；在非小细胞肺癌单药治疗和联合化疗中，多西他赛是最有效的药物之一。遗传毒性：在CHO-K1细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验中，多西他赛表现出致断裂作用，但在Ames试验和CHO/HGPRT基因突变试验中未见致突变作用。生殖毒性：在大鼠静脉注射多西他赛0.3mg/kg（按体表面积折算，约为临床推荐剂量的1/50），未见对生育力的损伤，但可引起睾丸重量减轻。该结果与大鼠和犬10个周期（每21天给药1次，连续6个月）的重复给药试验结果有相关性；大鼠和犬静脉注射剂量分别为5mg/kg和0.375mg/kg时（按体表面积折算，分别约相当于临床推荐剂量的1/3和1/15），可见睾丸萎缩和变性，大鼠在低剂量时增加给药次数也表现出相似的作用。怀孕时使用多西他赛可导致胎儿损伤。大鼠和家兔在器官形成期分别给予多西他赛≥0.3mg/kg/日和0.03mg/kg/日（按体表面积折算，分别相当于临床日推荐剂量的1/50和1/300），可见胚胎毒性和胎仔毒性（表现为子宫内死亡、吸收胎增加、胎仔体重减轻和骨化延迟）。以上剂量亦可引起母体毒性。目前尚无足够的和严格控制的孕妇临床研究资料。如果患者在孕期使用本品，或在使用本品期间怀孕，应被告之对胎儿的潜在危害和流产的潜在危险。有生育可能的妇女在使用本品治疗期间应避免怀孕。尚不清楚多西他赛是否从人乳中排泄。鉴于许多药物都可从人乳中排泄，且多西他赛可能引起哺乳婴儿的严重不良反应，母亲在使用本品前应停止哺乳。

1关于心脏毒性（1）可导致心肌损伤，心力衰竭。动物实验和短期人体实验表明，表柔比星的心脏霉性比异构体阿霉素小。比较研究表明，表柔比星和阿霉素引起相同程度心功能减退的蓄积剂量之比为2:1。在表柔比星治疗期间仍应严密监测心功能，以减少发生心力衰竭的危险（这种心力衰竭甚至可以在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药物治疗无效）；（2）对目前或既往接受纵隔、心包区合并放疗的病人，表柔比星心脏毒性的潜在危险可能增加；（3）在确定表柔比星最大蓄积剂量时，与任何具有潜在心脏毒性药物联合用药时应慎重；（4）在每个疗程前后都应进行心电图检查，蒽环类，尤其是阿霉素所引起的心肌病，在心电图上表现为QRS波群持续性低电压、收缩间期的延长超过正常范围（PEP/LVET），以及射血分数减低。对接受表柔比星治疗的病人，心电监护是非常重的，可以通过无创伤性的技术如心电图、超声心动图来评估心脏功能。如有必要，可通过放射性核素血管造影术测量射血分数。2关于肝肾功能影响（1）由于表柔比星经肝脏系统排泄，故肝功能不全者应减量，以免蓄积中毒。中度肝功能受损者（胆红素1.4~3mg/100ml或BOP滞留量9~15%），药量应减少50%。重度肝功能受损者（胆红素大于3mg/100ml或BSP滞留量大于15%）药量应减少75%。（2）中度肾功能受损患者无需减少剂量，因为仅少量的药物经肾脏排出，表柔比星和其他细胞毒药物一样，因肿瘤细胞的迅速崩解而引起高尿酸血症。应检查血尿酸水平，通过药物控制此现象的发生；另外，在用药1~2天内可出现尿液红染。3关于骨髓抑制可引起白细胞及血小板减少，应定期进行血液学监测。4关于给药说明（1）静脉给药，用灭菌注射用水稀释，使其终浓度不超过2mg/ml。（2）建议先注入生理盐水检查输液管通畅性及注射针头确实在静脉之后，再经此通畅的输液管给药。以此减少药物外溢的危险，并确保给药后静脉用盐水冲洗。（3）表柔比星注射时溢出静脉会造成组织的严重损伤甚至坏死。小静脉注射或反复注射同一血管会造成静脉硬化。建议以中心静脉输注射好。（4）不可肌肉注射和鞘内注射。

1、多西他赛必须在有癌症化疗药物应用经验的医生指导下使用。由于可能发生较严重的过敏反应，应具备相应的急救设施，注射期间建议密切监测主要功能指标。2、在肝功能异常患者、使用本品高剂量治疗患者和既往接受铂类药物治疗的非小细胞肺癌患者，使用多西他赛剂量达10mg/m2时，与治疗相关的死亡的发生率会增加。3、所有病人在接受多西他赛治闻前需预服药物以减轻体液潴留的发生，预服药物只包括糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛注射头一天开始服用，每天16mg，服用4-5天。4、中生粒细胞减少是最常见的不良反应，多西他赛治疗期间应经常对血细胞数目进行监测。当病人中性粒细胞数目恢复至1500/mm3以上时才能接受多西他赛的治疗。多西他赛治疗期间如发生严重的中性粒细胞减少（500/mm3并持续7天或7天以上，在下一个疗程中建议减低剂量，如仍有相同问题发生，则建议再减低剂量或停止治疗。5、在多西他赛开始滴注的最初几分钟内有可能发生过敏反应。如果发生的过敏反应的症状轻微如脸红或局部皮肤反应不需终止治疗。如果发生严重过敏反应，如血压下降超过20mmHg,支气管痉挛或全身皮疹/红斑，则需立即停止滴注并进行对症治疗。对已恨生严重不良反应的病人不能再次应用多西他赛。6、多西他赛治疗期间可能发生外周神经毒性反应。如果反应严重，则建议在下一疗程中减低剂量。7、已观察到的皮肤反应有肢端（手心或足底）局限性红斑伴水肿、脱皮等。此类毒性可能导致终断或停止治疗。8、肝功能有损害的病人：如果血清转氨酶（ALT和、或AST）超过正常值上限1.5倍，同时伴有碱性磷酸酶超过正常值上限2.5倍，存在发生严重不良反应的高度危险，如毒性死亡，包括致死的脓毒症、胃肠道出血以及发热性中性粒细胞减少症、感染、血小板减少症、口炎和乏力。因此，这些病人不应使用，并且在基线和每个化疗周期要检测肝功能。9、本品为细胞毒类药物，药物配制要注意安全防护。10、本品中已经含有乙醇，因此在配置药液时，可直接加入250m1的5%的葡萄糖溶液或0.9%的生理盐水注射液。无需先用乙醇水溶液稀释。本品一经配置，应立即使用。