吡非尼酮胶囊

吡非尼酮胶囊

齐多拉米双夫定片

本品主要成份为：吡非尼酮。

主要成分为拉米夫定。

北京康蒂尼药业有限公司

葛兰素史克(天津)有限公司

国药准字H20133376

国药准字H20045503

用于轻、中度特发性肺间质纤维化。

适用于HIV感染的成人及12岁以上儿童，这些病人有进行性免疫缺陷。本品可降低HIV-1的病毒量，增加CD4+细胞数。

本品按剂量递增原则逐渐增加用量，因空腹服用本品时，吡非尼酮在血液中浓度会明显升高...

成人及12岁以上儿童：推荐剂量为每天2次，每次1片，可与或不与食物同服。如果临床需要减少本药的剂量，或需减少或停用本药中的某一成分(拉米夫定或齐多夫定)时，则用拉米夫定(Epivir)及齐多夫定(Retrovir)的单独片剂/胶囊和口服液。

根据国外资料，在参与安全性评价试验的265例受试者中，有233例（87.9％）确认出现副作用。主要为光过敏症137例（51.7％）、食欲不振61例（23.0％）、胃部不适37例（14％）、恶心53例（20.0％）。 此外，安全性评价的256例试验对象中有120例出现了血液生化的异常。主要异常为有53例γ谷氨酰转肽酶（γ-GTP）升高（20.0％）。 1.严重不良反应 （1）肝功能损害、黄疸(0.1％-1％)：随天门冬氨酸氨基转移酶（AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)等的升高而出现的肝功能损害，甚至可能会发生肝功能衰竭，所以要认真进行定期的检查，确认异常情况发生时，要停止用药，并进行适当的处理。 （2）严重的过敏反应（超敏反应），如：面部肿胀、喉头水肿、呼吸困难、喘憋等。 （3）严重的光敏反应罕见，日光或紫外灯照射可致严重皮肤光敏反应，如水疱和/或明显的剥脱。在服药其间需尽量避开日光或紫外灯的照射。外出时需涂抹防晒乳、穿戴防晒的服饰，以避免四肢和头面部直接暴露于日光下。 2.其他不良反应（详见说明书）

已知对拉米夫定、齐多夫定或对制剂中的任何赋形剂过敏者忌用本药。齐多夫定忌用于中性粒细胞0.75x109/L或血红蛋白水平7.5g/dL或(4.65mmol/L)的病人，故而本药也忌用于这类病人。拉米夫定治疗儿童的资料还不多，因此，拉米夫定对于12岁以下的儿童忌用。

孕妇及哺乳期妇女用药：1、不推荐孕妇及可能怀孕的妇女应用本品，因尚未清楚本品对未出生婴儿的风险。在大鼠试验中，确认出现时怀孕周期延长或导致出生率降低，并有向婴儿转移的现象。另外，在兔试验中，确认导致出现流产或早产现象。总之，在很多动物实验中都发生致畸现象。 2、哺乳期妇女，应避免母乳喂养。在大鼠实验中，可检测到母乳中有药物分泌。哺乳期使用，会抑制新生儿体重增加。 儿童用药：本品对于低出生体重儿、新生儿、婴儿、幼儿、儿童和18岁以下的青少年的使用的安全性尚未确立。 老年用药：一般的老年人生理机能都有所下降，

儿童注意事项： 12岁以下儿童禁用本品，因为不能根据儿童的体重准确的减少药物剂量。 妊娠与哺乳期注意事项： 1.物生殖研究表明，拉米夫定和齐多夫定都能通过胎盘并增加早期胎儿的死亡。拉米夫定能导致兔子早期胚胎的丝网增加，而齐多夫定对大鼠和兔子都有影响。拉米夫定在动物试验中不会致畸，在大鼠器官形成期给以母体中毒剂量的齐多夫定会增加畸胎发生率，而低剂量则发现有畸胎的产生。动物生殖实验研究无法完全预示人体反应，故而建议怀孕的最初3个月不服用本药，除非治疗对母体的益处超过对胎儿造成的危险性。齐多夫定用于孕妇及新生儿时，可降低HIV经母婴传播的机率。但拉米夫定没有这些数据可查，人类妊娠时使用拉米夫定的安全性尚未肯定。总之，在妊娠期，只有用药的预期益处超过可能发生的危险时，才能考虑用本药。基于在动物试验中发现的致癌作用及突变的产生，不能排除本药对人有致癌作用的危险性。齐多夫定对啮齿动物致癌作用的研究结果能否适用于人类尚不确定，而在终身服用齐多夫定的啮齿动物中发现晚期有阴道瘤的发生(发生于连续19个月每日使用口服剂量的齐多夫定后)。这些发现与经齐多夫定治疗的感染及未感染HIV的婴儿之间的相关性尚不清楚。但是应将这些发现告知那些考虑使用本药的孕妇。对雌、雄鼠的研究中，未发现拉米夫定和齐多夫定对繁殖力有影响。目前尚无关于药物对女性生殖力影响的资料，未发现齐多夫定对男性精子的数目、形态及运动力的影响。 2.哺乳：研究口服治疗的哺乳期大鼠时发现其乳液中有拉米夫定和齐多夫定。人乳中是否同样如此尚不清楚。鉴于这些药有分泌到乳液中的可能性，建议服用本药的母亲不要用乳液哺育新生儿。 老人注意事项： 对于该年龄组的病人，尚无特殊资料可循。但是对这组病人建议进行特殊的关注，因为伴随年龄的增加，会发生诸如肾功能降低和血液学参数改变等变化。

用于轻、中度特发性肺间质纤维化。

适用于HIV感染的成人及12岁以上儿童，这些病人有进行性免疫缺陷。本品可降低HIV-1的病毒量，增加CD4+细胞数。

药理作用 特发性肺纤维化与肿瘤坏死因子TNF-α和白介素1(ⅠL-1β)炎症细胞因子合成和释放引起的慢性纤维化和炎症有关。  吡非尼酮的作用机制尚不完全清楚。研究结果显示，吡非尼酮能减少对多种刺激引起的炎症细胞积聚，减弱成纤维细胞受到细胞生长因子如转化生长因子β(TGF-β)和血小板衍生生长因子(PDGF)刺激后引起的细胞增殖、纤维化相关蛋白和细胞因子产生以及细胞外基质的合成和积聚。动物肺纤维化模型（博来霉素和移植导致的纤维化）试验结果显示，吡非尼酮具有抗纤维化和抗炎作用。 毒理研究 遗传毒性：吡非尼酮Ames试验、CHL细胞染色体畸变试验、人鼠肝细胞UDS试验、小鼠微核试验结果均为阴性。CHL细胞光致突变试验中，紫外光存在下，吡非尼酮结果阳性。 生殖毒性：雄性和雌性大鼠经口给予吡非尼酮50、150、450、1000mg/kg，未见对生育力或胎仔发育的不良影响：大鼠1000mg/kg和家免300mg/kg中未见致畸作用。大鼠在剂量>450mg/kg时可见发情周期延长和周期不规律，>1000mg/kg时可见孕期延长和胎仔发育迟缓。吡非尼酮和／或其代谢物在喃乳期大鼠乳汁中排出，

1.拉米夫定和齐多夫定对HIV-1及HIV-2是有效的选择性抑制剂。两者具有强的协同作用，能抑制细胞培养中HIV的复制。它们都可被细胞内激酶逐渐代谢为5-三磷酸盐(TP)。 2.拉米夫定-TP及齐多夫定-TP是HIV逆转录酶的底物竞争性抑制剂。但是，其主要抗病毒活性是通过单磷酸盐的形式掺入到病毒的DNA链，从而导致病毒DNA链的终止。 3.拉米夫定及齐多夫定的三磷盐酸对宿主细胞DNA聚合酶的亲和力比对病毒DNA小得多。体外试验中，拉米夫定和/或齐多夫定对HIV的敏感性和临床治疗反应之间的关系仍在研究中。由于体外敏感试验尚未标准化，因而不同的方法学可有不同的结果。 4.临床试验表明，拉米夫定及齐多夫定联合使用可减少HIV病毒载量，并增加CD4细胞的计数。临床终期试验数据表明，拉米夫定单独与齐多夫定联合用药，或治疗方案中同时含有齐多夫定，会显著降低疾病进展及死亡的危险。抗齐多夫定病毒株在获得拉米夫定耐药性的同时可转变为齐多夫定敏感株。另外，体外试验证实，两药联合使用可延迟齐多夫定耐药株的出现。分别经拉米夫定和齐多夫定治疗后，可引起HIV病毒的临床分离株在体外对曾暴露过的核苷类似物的敏感性降低。然而，体外试验研究也表明，齐多夫定的耐药病毒分离株在同时获得拉米夫定耐药性时，又能成为齐多夫定的敏感株。而且，有临床现象表明，体内试验对从未用过抗逆转录病毒药物治疗的病人进行拉米夫定和齐多夫定联合治疗，可以延缓对齐多夫定耐药性的产生。 5.拉米夫定和齐多夫定合用时无协同的毒性作用，二者合用与临床有关的毒性反应为贫血，中性粒细胞少及白细胞减少。 6.致突变性：细菌实验中，拉米夫定和齐多夫定均无致突变作用。但在哺乳动物体外试验中，如小鼠淋巴瘤实验，它们和其它核苷类似物一样有活性作用。体内研究表明，拉米夫定的血药浓度在达到临床血药浓度的40-50倍时，无遗传学毒性。体外的致突变作用不能在体内试验中得到证实，因此接受拉米夫定进行治疗不会有遗传毒性的危险。小鼠多剂量口服齐多夫定的微核试验中观察到齐多夫定对染色体的诱裂性。艾滋病病人接受过齐多夫定的治疗后，周围血淋巴细胞内也可见很多染色体碎片。上述发现的临床意义尚不明确。 7.致癌性：大鼠和小鼠的长期口服致癌试验中，未发现拉米夫定的致癌性。小鼠和大鼠口服齐多夫定的致癌试验中，可观察到晚期出现的阴道表皮癌，但在两个种属的任何性别中未观察到齐多夫定有关的其它肿瘤。随后的阴道内致癌试验证实了阴道癌的出现为啮齿类动物阴道表皮长期局部暴露在尿液中未被代谢的高浓度的齐多夫定所致。上述齐多夫定啮齿类动物致癌作用的预言对于人类是否有意义不能肯定，上述发现是否有临床意义尚不明确。另外，在小鼠中进行了两个经胎盘的致癌性研究。其中一项由美国国立癌症研究所进行的研究中，从妊娠的第12天到18天给予怀孕的小鼠以最大耐受剂量的齐多夫定。出生1年后，曾暴露于最高剂量组(420mg/kg体重)的仔鼠的肺、肝，以及雌鼠的生殖器官的肿瘤的发生率增加。在第二项研究中，从妊娠第10天起以40mg/kg的剂量连续给予齐多夫定24个月。治疗相关性发现仅限于晚期出现的阴道表皮肿瘤，其发生率和出现时间与标准剂量口服的致癌试验相似。因此，第二个试验表明齐多夫定并非为经胎盘的致癌物。可得出结论，第一个试验中的经胎盘的致癌性数据表明一个假设的危险性，同时可证明感染HIV的怀孕妇女使用齐多夫定可减少HIV对未感染儿童母婴传播的危险。 8.生殖毒性：在动物生殖试验中，拉米夫定和齐多夫定均可进入胎盘，并已在人体试验中得到证实。在相对较低的全身药物暴露下，拉米夫定可增加兔子早期胚胎的死亡，这与人的情况一致。但在很高的全身药物暴露下，大鼠试验却未出现。齐多夫定在上述两种动物中的作用相似，但仅在很高的全身药物暴露下。拉米夫定在动物试验中未见致畸性。在器官形成时给予大鼠以产科的毒性剂量会导致畸形发生率的增加，但在低剂量下未见致胎儿畸形的证据。 9.生殖力：拉米夫定和齐多夫定并不损害大鼠试验中雄性和雌性的生殖力。

1、在本品的临床试验中仅发现木品可以改善轻中度特发性肺间质纤维化患者的肺功能指标，尚未发现木品可以逆转肺纤维化，故重度特发性肺间质纤维化患者应用本品可能无法受益。 2、慎用（以下患者慎重使用） （1）肝功能受损的患者，应用本品可能会进一步换害肝功能或者使之恶化，轻度或中度肝功能不全患者慎用：重度肝病患者禁用；肝病患者在使用本品前及使用过程中均应定期检查肝功能。 （2）尚缺少肾功能受损的患者使用本品数据，患有严重的肾病或需透析治疗者禁用。 （3）高龄者详见[老年患者的使用]。 3、重要的基本注意事项 （1）本品可导致严重的过敏反应，长期暴露在光线下，有导致皮肤癌的可能。使用时要事先对患者进行详细说明，包括： ①外山时应穿长袖衣服、戴帽子、使用遮阳伞、使用防晒效果好的防晒霜，避免直接暴露接触紫外线。 ②如出现皮疹、瘙痒等，立刻与医生联系。 ③尽量避免合并使用其他药物，如四环素抗生素类药物（多西环素）等。因其可增加光敏反应的机率。 （2）应用本品会发生嗜睡、头晕等相关情况， 因此使用本药的患者不要驾车或从事危险的机器操作。若患者在服药期间不得不参加某些依赖反应力、动作协调能力而完成的运动，则

1.当需要对拉米夫定或齐多夫定单独进行剂量调整时，建议分别用其单制剂。病人在服用本药的同时，自我服药要谨慎。 2.本药用于治疗慢性乙型肝炎引起的进行性肝硬化时应慎重，因为曾有停用拉米夫定引起肝炎复发的危险之报道。 3.对驾驶及仪器使用能力的影响：目前，尚无对拉米夫定或齐多夫定影响驾驶及仪器操作能力的研究，而且，这些活动的决定性因素并不能通过药物的临床药理预测出来。但是，在考虑病人的驾驶及仪器操作能力时，应考虑病人的临床状况和拉米夫定及齐多夫定的副作用。