注射用地西他滨

注射用地西他滨

甲氨蝶呤片

本品主要成份为地西他滨。

甲氨蝶呤。

江苏豪森药业集团有限公司

湖南正清制药集团股份有限公司

国药准字H20130067

国药准字H19983205

适用于已经治疗、未经治疗、原发性和继发性骨髓增生异常综合症(MDS)，包括按法国-美国-英国协作组分类诊断标准(FAB分型)分类的所有5个亚型[难治性贫血(RA)、难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多(RARS)、难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)、难治性贫血伴原始细胞增多转变型(RAEB-t)、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)]和按MDS国际预后积分系统(IPSS)分为中危-1、中危-2及高危等级的MDS。

1、各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病；2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病；3、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。

本品治疗期间须进行全血和血小板计数以监测临床反应和毒性，保证在每个给药周期前至少达到最低限。在开始治疗前还应检测肝脏生化和血清肌酐。 推荐两种给药方案： 给药方案一(3天给药方案) 地西他滨给药剂量为15mg/m2，连续静脉输注3小时以上，每8小时一次，连续3天。患者可预先使用常规止吐药。 给药周期 每6周重复一个周期。推荐至少重复4个周期。然而，获得完全缓解或部分缓解的患者可以治疗4个周期以上。如果患者能继续获益可以持续用药。 依据血液学实验室检查值进行的剂量调整或延迟给药 如果经过前一个周期的地西他滨治疗，血液学恢复(中性粒细胞绝对计数[ANC]≥1,000/μL，血小板≥50,000/μL)需要超过6周，则下一周期的治疗应延迟，且剂量应按以下原则进行暂时性的调整： ●恢复时间超过6周，但少于8周-给药应延迟2周，且重新开始治疗剂量减少到11mg/m2，每8小时一次，(33mg/m2/天，99mg/m2/周期)； ●恢复时间超过8周，但少于10周-患者应进行疾病进展的评估(通过骨髓穿刺评估)，如未出现进展，给药应延迟2周以上，重新开始时剂量应减少到11mg/m2，每8小时一次(33mg/m2/天，99mg/m2/周期)，然后在接下来的周期中，根据临床情况维持或增加剂量。 依据非血液学毒性进行的剂量调整或延迟给药 ●在第一个地西他滨治疗周期后，如果出现以下非血液学毒性，暂停地西他滨用药直至毒性消失：1)血清肌酐≥2mg/dL；2)丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素≥2倍正常值最高上限(ULN)；3)活动性或未控制的感染。 给药方案二(5天给药方案) 地西他滨的给药剂量为20mg/m2，连续静脉输注1小时，每天一次，连续5天。每4周重复一个周期。患者可预先使用常规止吐药。 如果出现骨髓抑制，后续治疗周期应推迟至血液学指标恢复(ANC≥1,000/μL，血小板≥50,000/μL)。如果出现非血液学毒性亦应参照方案一处理。 基于国外临床研究数据提示与3天给药方案相比，5天给药方案具有更好的耐受性。该方案已经在国外获得批准。中国人群应用经验有限。请主治医生根据中国患者自身状况选择合理给药方案。 静脉给药操作 地西他滨是细胞毒性药物，操作和配制地西他滨时应当小心。应当采用恰当的处理和处置抗肿瘤药物的手段。 本品应当在无菌条件下用10mL注射用水复溶：配制成每毫升约含5.0mg地西他滨，pH6.7～7.3的溶液。复溶后，立即再用0.9%NaCl注射液、5%葡萄糖注射液或乳酸林格氏液进一步稀释成终溶度为0.1～1.0mg/mL的溶液。建议即配即用。如复溶后15分钟未能使用，稀释液必须用2～8℃的冷输液配制，并在2~8℃(360F~460F)保存，最多不超过7小时。 只要溶液和容器允许，非口服给药的药品在给药前应检查可见异物和颜色。当出现可见异物或颜色变化，请勿使用。

口服成人一次5mg～10mg(2-4片)，一日1次，每周1～2次，一疗程安全量5...

本品禁用于已知对地西他滨或其他成份过敏的患者。

1、胃肠道反应，包括口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血。食欲减退常见，偶见伪膜性或出血性肠炎等；2、肝功能损害，包括黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶，γ－谷氨酰转肽酶等增高，长期口服可导致肝细胞坏死、脂肪肝、纤维化甚至肝硬变；3、大剂量应用时，由于本品和其代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚或尿毒症；4、长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化；5、骨髓抑制：主要为白细胞和血小板减少，长期口服小剂量可导致明显骨髓抑制，贫血和血小板下降

适用于已经治疗、未经治疗、原发性和继发性骨髓增生异常综合症(MDS)，包括按法国-美国-英国协作组分类诊断标准(FAB分型)分类的所有5个亚型[难治性贫血(RA)、难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多(RARS)、难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)、难治性贫血伴原始细胞增多转变型(RAEB-t)、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)]和按MDS国际预后积分系统(IPSS)分为中危-1、中危-2及高危等级的MDS。

1、各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病；2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病；3、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。

本品安全性数据来自杨森公司产品达珂(DacogenTM)国外临床研究和临床使用经验。尚缺乏中国人群使用经验。临床研究经验由于临床试验是在不同条件下进行的，药物在临床试验观测到的不良反应率不能直接与其他药物在临床试验中的不良反应率进行比较，也不能反应实际使用中的不良反应发生率。最常见的不良反应包括：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、疲劳、发热、恶心、咳嗽、瘀点、便秘、腹泻、高血糖。l期临床试验中.地西他滨治疗组最常见的(≥1%)需要临床干预的不良反应停药：血小板减少、中性粒细胞减少、肺炎、鸟型分支杆菌复合感染、心跳呼吸骤停、血胆红素升高，颅内出血、肝功能异常。延迟用药：中性粒细胞减少、肺水肿、房颤、中枢系统感染、发热*********粒细胞减少。剂量减少：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、嗜睡、水肿、心动过速、抑郁、咽炎。关于不良反应信息的讨论对地西他滨进行了3项单组研究(N=66，N=98，N=99)和1项以支持治疗为对照的研究(N=83地西他滨治疗组，N=81支持治疗组)。下列数据反映了地西他滨组83名病患在治疗MDS试验中的不良反应情况。该研究中，患者给药方案为15mg/m2静脉输注，每8小时一次，连续3天，每6周为一周期。地西他滨治疗的中位治疗周期数为3(0～9)。

四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本品作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。

中性粒细胞减少症和血小板减少症在地西他滨治疗过程中，会出现中性粒细胞减少症和血小板减少症，须进行全血和血小板计数以监测临床反应和毒性，保证在每个给药周期前至少达到最低限。在第一个周期按推荐剂量给药后，随后的周期中给药剂量需按照“用法用量”所述进行调整[见用法用量]。医生应考虑早期应用生长因子和/或抗生素以防止MDS患者发生感染。在用药的第一或第二周期较常出现骨髓抑制和中性粒细胞减少，但并不一定意味着基础疾病MDS的病情进展。孕妇用药：孕妇使用地西他滨会对胎儿造成伤害。根据地西他滨的作用机制，本品会对生育产生不良影响。在小鼠和大鼠试验中，地西他滨显示出致畸作用、胎仔毒性和胚胎毒性。在妊娠期妇女中尚未进行充分的、有良好对照的地西他滨临床研究。如果在妊娠期用药或在用药期间怀孕，患者须被告知药物对胎儿的潜在危害。建议有生育能力的妇女在用药期间避免怀孕[见孕妇及哺乳期妇女用药]3有生育能力妇女用药建议有生育能力的妇女在接受地西他滨治疗期间及治疗结束后的1个月内避免怀孕。有生育能力的妇女须被告知在用药期间采取有效的避孕措施[见孕妇及哺乳期妇女用药]。根据地西他滨的作用机制，如在怀孕期间用药，地西他滨会对胎儿造成损伤。男性用药：男性在接受地西他滨治疗期间及治疗结束后2个月内也应避免生育[见药理毒理]。伴侣有生育能力的男性须被告知在用药期间采取有效的避孕措施。根据地西他滨的作用机制，地西他滨会影响DNA合成，造成胎儿损伤。肝肾功能不全者：尚无肝肾功能不全患者使用地西他滨的报道，因此，这些病患使用地西他滨时应注意。由于代谢途径广泛，细胞色素P450系统不被考虑。在临床研究中，血清肌氨酸酐>2.0mg/dl或转氨酶高于正常水平的2倍以上或血清中胆红素>1.5mg/dl的病患不使用地西他滨。

1、本品的致突变性，致畸性和致癌性较烷化剂为轻，但长期服用后，有潜在的导致继发性肿瘤的危险；2、对生殖功能的影响，虽也较烷化剂类抗癌药为小，但亦可导致闭经和精子减少或缺乏，尤其是在长期应用较大剂量后，但一般多不严重，有时呈不可逆性；3、全身极度衰竭、恶液质或并发感染及心、肺、肝、肾功能不全时，禁用本品。周围血象如白细胞低于3500/mm3或血小板低于50000/mm3时不宜用；