恩替卡韦

恩替卡韦

齐多拉米双夫定片

本品主要成分为恩替卡韦。

主要成分为拉米夫定。

上海清松制药有限公司

葛兰素史克(天津)有限公司

国药准字H20123062

国药准字H20045503

本品适用于病毒复制活跃、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

适用于HIV感染的成人及12岁以上儿童，这些病人有进行性免疫缺陷。本品可降低HIV-1的病毒量，增加CD4+细胞数。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 1、患者应在有经验的医生指导下服用本品。 2、推荐剂量： （1）成人和16岁及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1mg。 （2）本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。本品可以吞服或加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服。 3、肾功能不全：在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表观口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见药代动力学，特殊人群）。肌酐清除率＜50mL/min的患者（包括接受血液透析或CAPD治疗的患者）应调整用药剂量。 4、肝功能不全：肝功能不全患者无需调整用药剂量。 5、治疗期：关于本品的最佳治疗时间，以及与长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。

成人及12岁以上儿童：推荐剂量为每天2次，每次1片，可与或不与食物同服。如果临床需要减少本药的剂量，或需减少或停用本药中的某一成分(拉米夫定或齐多夫定)时，则用拉米夫定(Epivir)及齐多夫定(Retrovir)的单独片剂/胶囊和口服液。

对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。

已知对拉米夫定、齐多夫定或对制剂中的任何赋形剂过敏者忌用本药。齐多夫定忌用于中性粒细胞0.75x109/L或血红蛋白水平7.5g/dL或(4.65mmol/L)的病人，故而本药也忌用于这类病人。拉米夫定治疗儿童的资料还不多，因此，拉米夫定对于12岁以下的儿童忌用。

儿童注意事项： 12岁以下儿童禁用本品，因为不能根据儿童的体重准确的减少药物剂量。 妊娠与哺乳期注意事项： 1.物生殖研究表明，拉米夫定和齐多夫定都能通过胎盘并增加早期胎儿的死亡。拉米夫定能导致兔子早期胚胎的丝网增加，而齐多夫定对大鼠和兔子都有影响。拉米夫定在动物试验中不会致畸，在大鼠器官形成期给以母体中毒剂量的齐多夫定会增加畸胎发生率，而低剂量则发现有畸胎的产生。动物生殖实验研究无法完全预示人体反应，故而建议怀孕的最初3个月不服用本药，除非治疗对母体的益处超过对胎儿造成的危险性。齐多夫定用于孕妇及新生儿时，可降低HIV经母婴传播的机率。但拉米夫定没有这些数据可查，人类妊娠时使用拉米夫定的安全性尚未肯定。总之，在妊娠期，只有用药的预期益处超过可能发生的危险时，才能考虑用本药。基于在动物试验中发现的致癌作用及突变的产生，不能排除本药对人有致癌作用的危险性。齐多夫定对啮齿动物致癌作用的研究结果能否适用于人类尚不确定，而在终身服用齐多夫定的啮齿动物中发现晚期有阴道瘤的发生(发生于连续19个月每日使用口服剂量的齐多夫定后)。这些发现与经齐多夫定治疗的感染及未感染HIV的婴儿之间的相关性尚不清楚。但是应将这些发现告知那些考虑使用本药的孕妇。对雌、雄鼠的研究中，未发现拉米夫定和齐多夫定对繁殖力有影响。目前尚无关于药物对女性生殖力影响的资料，未发现齐多夫定对男性精子的数目、形态及运动力的影响。 2.哺乳：研究口服治疗的哺乳期大鼠时发现其乳液中有拉米夫定和齐多夫定。人乳中是否同样如此尚不清楚。鉴于这些药有分泌到乳液中的可能性，建议服用本药的母亲不要用乳液哺育新生儿。 老人注意事项： 对于该年龄组的病人，尚无特殊资料可循。但是对这组病人建议进行特殊的关注，因为伴随年龄的增加，会发生诸如肾功能降低和血液学参数改变等变化。

本品适用于病毒复制活跃、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

适用于HIV感染的成人及12岁以上儿童，这些病人有进行性免疫缺陷。本品可降低HIV-1的病毒量，增加CD4+细胞数。

1、马来酸恩替卡韦片：在本品的国内临床试验中观察到的不良反应有腹泻、恶心、大便稀、月经延期、皮疹、血肌酐升高，均为轻中度；观察到实验室检查异常的项目有：白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、血尿素氮、血清肌酐。 2、恩替卡韦片： （1）因马来酸恩替卡韦吸收入血后仍为恩替卡韦，因此口服恩替卡韦制剂产生的以下不良事件及实验室检查异常等状况在服用本品马来酸恩替卡韦片后也可能发生。 （2）在恩替卡韦片国内的临床试验中，最常见的不良事件有：ALT升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛，腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。这些不良事件多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试验中，本品不良事件的发生率与拉米夫定相当。 3、在恩替卡韦片国外临床试验中观察到的不良事件： （1）最常见的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。 （2）其他不良反应详见说明书。

1.拉米夫定和齐多夫定对HIV-1及HIV-2是有效的选择性抑制剂。两者具有强的协同作用，能抑制细胞培养中HIV的复制。它们都可被细胞内激酶逐渐代谢为5-三磷酸盐(TP)。 2.拉米夫定-TP及齐多夫定-TP是HIV逆转录酶的底物竞争性抑制剂。但是，其主要抗病毒活性是通过单磷酸盐的形式掺入到病毒的DNA链，从而导致病毒DNA链的终止。 3.拉米夫定及齐多夫定的三磷盐酸对宿主细胞DNA聚合酶的亲和力比对病毒DNA小得多。体外试验中，拉米夫定和/或齐多夫定对HIV的敏感性和临床治疗反应之间的关系仍在研究中。由于体外敏感试验尚未标准化，因而不同的方法学可有不同的结果。 4.临床试验表明，拉米夫定及齐多夫定联合使用可减少HIV病毒载量，并增加CD4细胞的计数。临床终期试验数据表明，拉米夫定单独与齐多夫定联合用药，或治疗方案中同时含有齐多夫定，会显著降低疾病进展及死亡的危险。抗齐多夫定病毒株在获得拉米夫定耐药性的同时可转变为齐多夫定敏感株。另外，体外试验证实，两药联合使用可延迟齐多夫定耐药株的出现。分别经拉米夫定和齐多夫定治疗后，可引起HIV病毒的临床分离株在体外对曾暴露过的核苷类似物的敏感性降低。然而，体外试验研究也表明，齐多夫定的耐药病毒分离株在同时获得拉米夫定耐药性时，又能成为齐多夫定的敏感株。而且，有临床现象表明，体内试验对从未用过抗逆转录病毒药物治疗的病人进行拉米夫定和齐多夫定联合治疗，可以延缓对齐多夫定耐药性的产生。 5.拉米夫定和齐多夫定合用时无协同的毒性作用，二者合用与临床有关的毒性反应为贫血，中性粒细胞少及白细胞减少。 6.致突变性：细菌实验中，拉米夫定和齐多夫定均无致突变作用。但在哺乳动物体外试验中，如小鼠淋巴瘤实验，它们和其它核苷类似物一样有活性作用。体内研究表明，拉米夫定的血药浓度在达到临床血药浓度的40-50倍时，无遗传学毒性。体外的致突变作用不能在体内试验中得到证实，因此接受拉米夫定进行治疗不会有遗传毒性的危险。小鼠多剂量口服齐多夫定的微核试验中观察到齐多夫定对染色体的诱裂性。艾滋病病人接受过齐多夫定的治疗后，周围血淋巴细胞内也可见很多染色体碎片。上述发现的临床意义尚不明确。 7.致癌性：大鼠和小鼠的长期口服致癌试验中，未发现拉米夫定的致癌性。小鼠和大鼠口服齐多夫定的致癌试验中，可观察到晚期出现的阴道表皮癌，但在两个种属的任何性别中未观察到齐多夫定有关的其它肿瘤。随后的阴道内致癌试验证实了阴道癌的出现为啮齿类动物阴道表皮长期局部暴露在尿液中未被代谢的高浓度的齐多夫定所致。上述齐多夫定啮齿类动物致癌作用的预言对于人类是否有意义不能肯定，上述发现是否有临床意义尚不明确。另外，在小鼠中进行了两个经胎盘的致癌性研究。其中一项由美国国立癌症研究所进行的研究中，从妊娠的第12天到18天给予怀孕的小鼠以最大耐受剂量的齐多夫定。出生1年后，曾暴露于最高剂量组(420mg/kg体重)的仔鼠的肺、肝，以及雌鼠的生殖器官的肿瘤的发生率增加。在第二项研究中，从妊娠第10天起以40mg/kg的剂量连续给予齐多夫定24个月。治疗相关性发现仅限于晚期出现的阴道表皮肿瘤，其发生率和出现时间与标准剂量口服的致癌试验相似。因此，第二个试验表明齐多夫定并非为经胎盘的致癌物。可得出结论，第一个试验中的经胎盘的致癌性数据表明一个假设的危险性，同时可证明感染HIV的怀孕妇女使用齐多夫定可减少HIV对未感染儿童母婴传播的危险。 8.生殖毒性：在动物生殖试验中，拉米夫定和齐多夫定均可进入胎盘，并已在人体试验中得到证实。在相对较低的全身药物暴露下，拉米夫定可增加兔子早期胚胎的死亡，这与人的情况一致。但在很高的全身药物暴露下，大鼠试验却未出现。齐多夫定在上述两种动物中的作用相似，但仅在很高的全身药物暴露下。拉米夫定在动物试验中未见致畸性。在器官形成时给予大鼠以产科的毒性剂量会导致畸形发生率的增加，但在低剂量下未见致胎儿畸形的证据。 9.生殖力：拉米夫定和齐多夫定并不损害大鼠试验中雄性和雌性的生殖力。

1、患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。 2、应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。 3、患者在开始恩替卡韦治疗前，需要进行HIV抗体的检测。应告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV药物治疗，恩替卡韦可能会增加对HIV药物治疗耐药的机会。 4、使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性。因此，需要采取适当的防护措施。 5、肾功能不全的患者：肌酐清除率＜50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建议调整恩替卡韦的给药剂量。 6、肝移植受体患者：恩替卡韦治疗肝移植受体的安全性和有效性尚不清楚。如果认为肝移植受体需要接受恩替卡韦治疗，其曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制，如：环孢菌素或他克莫司的治疗，应在恩替卡韦给药前及给药过程中严密监测肾功能。 7、警告： （1）停止治疗后的肝炎加剧：当慢性乙肝患者停止抗乙肝治疗后，包括恩替卡韦在内，有报道出现乙肝严重急性加剧。对那些停止抗乙肝治疗患者的肝功能情况，应从临床和实验室检查等方面严密监测并且至少随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。 （2）核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大，包括死亡病例的报道。 （3）合并感染HIV：尚未在HBV合并HIV感染并且未接受有效的HIV治疗的患者中评价恩替卡韦。有限的临床经验提示，如果恩替卡韦用于慢性乙肝合并HIV感染且未经抗HIV治疗的患者，有可能出现对HIV核苷逆转录酶抑制剂的耐药。微生物学抗病毒活性，抗HIV病毒活性）。因此，不建议HBV合并感染HIV并未接受高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的患者使用恩替卡韦。开始恩替卡韦治疗前，应该检测所有患者的HIV抗体。尚未进行恩替卡韦治疗HIV感染的研究，因此不推荐该用途。 8、孕妇及哺乳期妇女用药 （1）恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可使用本品。目前尚无资料提示本品能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。 （2）恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。 9、儿童用药：16岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性数据尚未建立。 10、老年用药：由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加本品的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对本品的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。 11、药物过量：目前尚无使用本品过量的相关报道。在健康人群中单次给药达40mg或连续14天多次给药20mg/天后，未观察到不良事件发生的增多。如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行标准支持疗法。单次给药1mg恩替卡韦后，4个小时的血液透析可清除约13%的恩替卡韦。

1.当需要对拉米夫定或齐多夫定单独进行剂量调整时，建议分别用其单制剂。病人在服用本药的同时，自我服药要谨慎。 2.本药用于治疗慢性乙型肝炎引起的进行性肝硬化时应慎重，因为曾有停用拉米夫定引起肝炎复发的危险之报道。 3.对驾驶及仪器使用能力的影响：目前，尚无对拉米夫定或齐多夫定影响驾驶及仪器操作能力的研究，而且，这些活动的决定性因素并不能通过药物的临床药理预测出来。但是，在考虑病人的驾驶及仪器操作能力时，应考虑病人的临床状况和拉米夫定及齐多夫定的副作用。