百泽安 (替雷利珠单抗注射液)

百泽安 (替雷利珠单抗注射液)

甲氨蝶呤片

活性成分：替雷利珠单抗，针对程序性死亡受体-1（PD-1)的人源化单克隆抗体（IgG4变体）。 辅料：柠檬酸钠二水合物、柠檬酸一水合物、L-组氨酸盐酸盐一水合物，L-组氨酸、海藻糖二水合物、聚山梨酯20和注射用水

甲氨蝶呤。

勃林格殷格翰生物药业（中国）有限公司

湖南正清制药集团股份有限公司

国药准字S20190045

国药准字H19983205

本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和环节持续时间结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实替雷利珠单抗治疗相对标准治疗的显著临床获益。

1、各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病；2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病；3、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。

本品须在肿瘤治疗经验的医生指导下用药 推荐剂量 本品采用静脉输注的方式给药，推荐剂最为200mg,每3周给药一次。用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 有可能观察到非典型疗效反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小或新病灶消失)●如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有初步的疾病进展表现，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。 根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药，不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的指南，请参见表1.有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见[注意事项]。 特殊人群 肝功能不全 目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。轻度肝功能不全患者应在医生指导，慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。 肾功能不全 目前本品尚无针对重度肾功能不全患者的研究数据，重度肾功能不全急者不推荐使用。轻度或中度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品如需使用，无需进行剂量调整。 儿童人群 尚无本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。 老年人群 本品日前在≥65岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。给药方法 本品仅供静脉输注使用。第一次输注时间应不短于60分钟;如果耐受良好，则后续每一次输注时间应不短于30分钟。输注时所采用的输液管须配有一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器(孔径0.2或0.22μum)。 本品不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。将本品用注射用氯化钠溶液(9mg/ml,0.9％)稀释至1~5mg/ml之间的浓度后进行静脉输注。 给药前药品的稀释指导如下: 溶液制备和输液 请勿摇晃药瓶。 药品从冰箱中取出后，稀释前可在室温下(25°C及以下)，最长放置2小时。 应目视检查注射用药是否存在悬浮颗粒和变色的情况。本品是一种澄清至微乳光、无色至淡黄色液体。如观察到可见颗粒或异常颜色，应弃用药物。抽取两瓶本品注射液(共20ml,含本品200mg),转移到含有注射用氯化钠溶液(9mg/mI,0.9％)的静脉输液袋中，制备终浓度范围为1~5mg/ml。将稀释液缓慢翻转混匀。 本品不含任何防腐剂。建议从冰箱取出后立即进行溶液制备，稀释溶液建议立即使用。如不能立即使用，稀释液可保存不超过24小时，这24小时包括冷藏条件下(2~8°C)储存不超过20小时，以及恢复至室温(25°C及以下)且完成输液不超过4小时。 本品不得冷冻。 请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。 本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用的药物。

口服成人一次5mg～10mg(2-4片)，一日1次，每周1～2次，一疗程安全量5...

对活性成份或[成份]项下所列的任何辅料存在超敏反应的患者。

1、胃肠道反应，包括口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血。食欲减退常见，偶见伪膜性或出血性肠炎等；2、肝功能损害，包括黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶，γ－谷氨酰转肽酶等增高，长期口服可导致肝细胞坏死、脂肪肝、纤维化甚至肝硬变；3、大剂量应用时，由于本品和其代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚或尿毒症；4、长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化；5、骨髓抑制：主要为白细胞和血小板减少，长期口服小剂量可导致明显骨髓抑制，贫血和血小板下降

本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和环节持续时间结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实替雷利珠单抗治疗相对标准治疗的显著临床获益。

1、各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病；2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病；3、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。

本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由替雷利珠单抗引起的不良反应近似发生率。由于临床试验在各种不同条件下进行，因此在不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 安全性特性总结 本产品的安全性信息来自三项单药临床研究(BGB-A317.001[N=451],BGB-A317-102[N=300],和BGB-A317-203[N=70])，共涉及821例患者.肿瘤类型包括非小细胞肺癌(N=105)、食道癌(N=81)、胃癌(N=78)、经典型椹奇佥淋巴瘤(N=70)、肝细胞癌(N=69)、结直肠癌(N=54)、卵巢癌(N=51)、尿路上皮癌(N=39)、肾细胞癌(N=37)、黑色素瘤(N=36)、乳腺癌(N=32)、头颈部鳞状细胞癌(N=29)、鼻咽癌(N=27)、胆管癌(N=18)、胰腺癌(N=10)、小细胞神经内分铋癌(N=10)、肉瘤(N=10)、间皮瘤(N=9)、宫颈癌(N=7)、其他类型肿瘤(N=49)。上述研究中383例接受了200mg每3周1次的替雷利珠单抗治疗，355例接受了5mg/kg每3周1次的替雷利珠单抗治疗，各有26例分别接受了2mg/kg或5mg/kg每2周1次的替雷利珠单抗治疗，21例接受了2mg/kg每3周1次的替雷利珠单抗治疗，7例接受了10mg/kg每2周1次的替雷利珠单抗治疗，3例接受了0.5mgkg每2周1次的替雷利珠单抗治疗。替雷利珠单抗中位给药时间为16周(范围:0.6~162周)，35.7％的患者接受替雷利珠单抗治疗≥6个月，20.0％的患者接受替雷利珠单抗治疗≥12个月。 接受替雷利珠单抗治疗的821例患者中所有级别的不良反应发生率为71.0％，发生率≥10％的不良反应包括：疲乏，皮疹，甲状腺功能减退症，丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高。 3级及以上不良反应发生率为18.4％，发生率≥1％的包括：γ-谷氨酰转移酶升高、肺部炎症、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、重度皮肤反应、贫血。 临床研究中的不良反应 经典型覆奇金淋巴瘤 BGB-A317-203研究是-项在至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者中开展的开放、多中心、单臂、II期临床试验，评价替雷利珠单抗单药的安全性和有效性。共入组70例患者，接受替雷利珠单抗200mg每3周1次静脉给药。中位治疗时间为57周(范围:6~84周)。81.4％的患者接受替雷利珠单抗治疗时间≥6个月，74.3％的患者接受替雷利珠单抗治疗时间>12个月。 本研究中，所有级别的治疗后出现的不良反应发生率为91.4％，发生率≥10％的不良反应为发热、甲状腺功能减退症、体重增加、瘙痒症、白细胞计数降低、上呼吸道感染、丙氨酸氨基转移酶升高、皮疹、中性粒细胞计数降低、咳嗽、疲乏、血胆红素升高。3级及以上的不良反应发生率为21.4％，发生率>2％的为肺部炎症、体重增加、重度皮肤反应、高血压。与药物相关的严重不良事件(SAE)发生率为15.7％，发生超过1例患者的与药物相关的SAE为肺部炎症、发热。4例(5.7％)患者因不良反应永久终止替雷利珠单抗治疗，分别为肺部炎症2例(3级)、机化性肺炎1例(3级)、局灶节段性肾小球肾炎1例(3级)。8例 (11.4％)患者因不良反应暫停替雷利珠单抗治疗，包括:发热合并头痛、乏力、带状疱疹、结节性红斑、甲状腺功能减退合并血肌酸磷酸激酶升高、骨关节炎、间质性肺病和机化性肺炎。 该研究中，接受本品治疗的患者中不良反应(发生率≥5％)汇总见表2，实验室检查异常(发生率>5％)见表3。 特定不良反应描述 本品的特定不良反应来自手上述的兰项临床研究共821例受试者的安全性信息。以下信息汇总了本品的免疫相关性不良反应数据。免疫相关不良反应处理的详细指导原则见[注意事项]。 兔疫相关性肺炎 在接受本品治疗的患者中，共24例(2.9％)发生免疫相关性肺炎，其中1级为3例(0.4％)，2级为7例(0.9％)，3级为13例(1.6％)，5级为1例(0.1％)。 至免疫相关性肺炎发生的中位时间为2.8个月(范围:7天~20.8月)，中位持续时间为3.3个月(范園:0.1-16.3月)。有12例(1.5％)患者永久停止本品治疗，有9例(1.1％)患者暂停给药。24例中14例(58.3％)患者接受了系统邀素治疗，中位起始量为50mg天(范围:30~-125mg/天)，中位给药持续时间为好个月(范围:0.2~13.7月)，24例中有13例(54.2％)患者接受高剂量皮质类固醇治疗至少40mg/天强的松等效剂量)。24例中12例(50.0％)患者肺炎缓解，至缓解的中位时间为1.0个月(范围;0,3-3.7月) 免疫相关性腹泻及结肠炎: 在接受本品治疗的患者中共9例(1.1％2发生了免疫相关性腹泻或结肠炎，其中5例(0.6％)发生免疼相养性腹泻，2例为3级，:其余3例为b~2级:4例（0.5％)发生3级结肠炎。 和人至免疫相关性腹泻或結肠炎的中位发生时间为1.2个月:(2天~9.9月〉。中位持续时间为0.4介月(范围：0.03~29.2月)。有3例（0.4％）患者永久停止本品治疗，有3例(0.4％)患者暂停给药。9例中4例和43患者接受高剂量皮质 类固醇治疗(至少40pog/天强的松等效剂量)，中位起始剂量为65mg/天(范围:50~100mg/天)，中位给药持续时间为1.0个月(范围:0.5~29.7月)。9例中6例(66.7％)患者腹泻或结肠炎缓解，至缓解的中位时间为0.3个月(范围:0.03~5.3 月)。 免疫相关性肝炎 在接受本品治疗的患者中并共15例(1.8％)发生免疫相关性肝功能异常，其中1级为1例(0.1％)，2级为6例(0.7％)，3级为8例(1.0％》。至免疫相关性肝炎发生的中位时间为1.5个月(范围:8天~11.8月)，中位持续时间为:0.9个月(范围:0.1-6.1月)。3例(0.4％)患者永久停止本品治疗，9例(11％)患者暂停给药。15例中10例(66.7％)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少、40mg/天强的松等效剂量)，中位起始剂量为60mg/天(范围:50-156.3mg)，中位给药持续时间为0.9个月(范围:0.4-6.0月)。15例中7例(46.7％)患者缓解，至缓解的中位时间为0.6个月(范围:0.1~3.6月） 免疫相关性肾炎 在接受本品治疗的患者中，有2例60.2％)患者出现免疫相关性肾炎，分别为2级和3级。首次给药后至肾炎发生时间分别为0.5，个月和2.1个月。2级肾炎患者因此导致暂停本品给药，3级肾炎患者因此永久停用本品。2例患者均接受了皮质类固醇治疗，强的松起始剂量分别为80mg/天和20mg/天。2例肾炎患者皮质类固醇逐渐减量维持治疗。至数据截止日，2例患者均在恢复中。 ...... 免疫原性 所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体(ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。 因此比较不同产品的ADA发生率时应慎重。在接受本品0.5至10mg/kg每2周1次或每3周1次治疗的患者中，采用电化学发光(ECL)免疫分析法检测m清中是否存在抗替雷利珠单抗的抗体(ADA)。观蔡到落疗荫简出现的ADA的发生率为15.1％(704例可评价患者中有106例了。对ADA阳性患者的血清进一步采用竞争性ECL配体结合测定法进行替雷利珠单抗的中和抗体(Nab)检测，其中4例(0.6％)患者检测为阳性。在344例接受推荐剂量(200mg每3周1次)治疗的可评价患者毕，48例(13.4％岁患者检测到治疗期间出现的ADA,4例(1.2％)患者检测到中和抗体。基于现有数据，尚不能判断ADA产生对术品药代动力学、有效性和安坐性的影响。

四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本品作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。

免疫相关不良反应 接受本品治疗的患者可发生免疫相关不良反应也包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在本品治疗期间及停药欧后，l可能累及任何组织器官。 对于疑似免疫相关不良反应，应进得充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的。并且可通过中断本品治疗。皮质类固醇治疗和或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分2级以及某些特定的3级和4级免疫相关性不良反应需暂停给药。对于4级及某些特定的3级免疫相关性不良反应需永久停药(参见[用法用量])。对于3级和4级及某些特定的2级免疫相关不良反应，根据临床指征，给予1~2mg/kg/天强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。 本品给药后任何复发性3级免疫相关不良反应，末次给药后12周内2级或3级免疫相关不良反应未改善到0~2级(除外内分泌疾病）,以及末次给药后12周内皮质类固醇未能降至<10m/天强的松等效剂量，应永久停药。 免疫相关性肺炎 已经在本品治疗中观察到了，免疫相关性肺炎，包括致死病例(参见[不良反应]).应监测患者是否有肺炎症状和体征，如呼吸困难、缺氧表现、咳嗽、胸痛等，以及放射学改变(例如局部毛玻璃样混独、斑块样漫润)。疑似免疫相关性肺炎的病例应采用影像学、肺功能、动脉血氧饱和度等检查进行评估和确认，并排除感染、疾病相关等其他病因。对于2级免疫相关性肺炎的患者，应暂停本品治疗，出现3级或4级或复发性2级免疫相关性肺炎的应永久停止本品治疗(参见[用法用量])。 免疫相关性腹泻及结肠炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性腹写吸结肠炎的报告(参见[不良反应])。应监测患者是否有免疫相关性结肠炎相关症状和体征，如腹痛、腹泻、粘液便或血样便，并排除感染和基础疾病相关性病因。2级或3级免疫相关性腹泻或结肠炎的患者，应暂停本品治疗。4级或复发性3级免疫相关性腹泻或结肠炎,应永久停止本品治疗(参见[用法用量])。

1、本品的致突变性，致畸性和致癌性较烷化剂为轻，但长期服用后，有潜在的导致继发性肿瘤的危险；2、对生殖功能的影响，虽也较烷化剂类抗癌药为小，但亦可导致闭经和精子减少或缺乏，尤其是在长期应用较大剂量后，但一般多不严重，有时呈不可逆性；3、全身极度衰竭、恶液质或并发感染及心、肺、肝、肾功能不全时，禁用本品。周围血象如白细胞低于3500/mm3或血小板低于50000/mm3时不宜用；