他达拉非片

他达拉非片

枸橼酸西地那非片

他达拉非。

枸橼酸西地那非

齐鲁制药(海南)有限公司

广州白云山制药总厂

国药准字H20193312

国药准字H20173089

治疗勃起功能障碍。

西地那非适用于治疗勃起功能障碍

服用他达拉非片(神度)不受进食影响，需要性刺激以使本品生效。

1.对大多数患者，推荐剂量为50mg，在性活动前约1小时按需服用;但在性活动前0.5~4小时内的任何时候服用均可。2.基于药效和耐受性，剂量可增加至100mg(最大推荐剂量)或降低至25mg。每日最多服用1次。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。3.下列因素与血浆西地那非水平(AUC)增加有关：年龄65岁以上(增加40%)、肝脏受损(如肝硬化，增加80%)、重度肾损害(肌酐清除率<30ml/min，增加100%)、同时服用强效细胞色素P4503A4抑制剂〔酮康唑、伊曲康唑(增加200%)、红霉素  (增加182%)、saquinavir(增加210%)〕。由于血浆水平较高可能同时增加药效和不良事件发生率，故这些患者的起始剂量以25mg 为宜。一项在无HIV 感染的健康受试者中进行的研究表明，Ritonavir可使西地那非血药水平显著增高(AUC增加了11  倍，见【药物相互作用】)。鉴于此，建议同时服用Ritonavir的患者，每48小时内用药剂量最多不超过25mg。西地那非可增强硝酸酯的降压作用，故服用任何剂型的一氧化氮供体和硝酸酯的患者，禁服西地那非。需要合并使用西地那非与α受体阻滞剂时，西地那非治疗前，患者已应用α;受体阻滞剂治疗达到稳定状态，而且西地那非应该从最低剂量开始服用(见【药物相互作用】)。

硝酸盐类药物：正在服用任何形式的硝酸盐类药物，无论是定期和/或间歇性给药的患者，严禁服用。临床药理学研究表明，本品可增强硝酸盐类药物的降压作用。这被认为是硝酸盐类药物和本品共同作用于一氧化氮/cGMP通路的结果（见“药理毒理”）。超敏反应：已知对他达拉非过敏的患者不得服用本品。有超敏反应的报告，包括斯约二氏综合征和剥脱性皮炎（见“不良反应”）。鸟苷酸环化酶（GC）刺激剂：正在使用GC刺激剂（如利奥西呱）的患者不得服用。PDE5抑制剂，包括他达拉非片(神度)，可能会加强GC刺激剂的降压效果。

1.由于已知的本品对一氧化氮/cGMP途径的作用(见【药理毒理】)，西地那非可增强硝酸酯的降压作用。故服用任何剂型硝酸酯的患者，无论是规律服用或间断服用，均为禁忌症。2.患者服用西地那非后，何时可以安全地服用硝酸酯类药物(如需要)目前尚不清楚。根据健康志愿者药代动力学资料，单剂口服100mg，24小时后血浆西地那非浓度约为2ng/ml(峰值血药浓度约为440ng/ml)(见【药代动力学】)。以下患者服药24小时后血浆西地那非浓度较健康志愿者高3~8倍：年龄65岁以上、肝损害(如肝硬化)、严重肾损害(肌酐清除率30ml/min以下)、同时服用细胞色素P4503A4的强抑制剂如红霉素等。尽管服药24小时后的西地那非血药浓度远远低于峰浓度，但尚不了解此时是否可以安全地服用硝酸酯类药物。3.已知对本品中任何成份过敏的患者禁用

儿童注意事项： 儿童禁用 妊娠与哺乳期注意事项： 孕妇及哺乳期妇女禁用 老人注意事项： 健康老年志愿者(≥65岁)的西地那非清除率降低(见“【药代动力学】：特殊人群的药代动力学”)。鉴于血药浓度较高可能同时增加疗效和不良事件的发生，故起始剂量以25mg为宜(见【用法用量】)。

治疗勃起功能障碍。

西地那非适用于治疗勃起功能障碍

尚不明确

本品是治疗勃起功能障碍的口服药物。它是西地那非的枸橼酸盐，一种环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂。作用机制1.阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮(NO)的释放。NO激活鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高，使得海绵体内平滑肌松弛，血液流入。西地那非对离体人海绵体无直接松弛作用，但能够通过抑制海绵体内分解cGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)来增强一氧化氮(NO)的作用。当性刺激引起局部NO释放时，西地那非抑制PDE5可增加海绵体内cGMP水平，松弛平滑肌，血液流入海绵体。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。2.体外实验显示西地那非对PDE5具有选择性。它对PDE5的作用远较对其他已知的磷酸二酯酶强(是对PDE6作用的10倍，对PDE1作用的80多倍、对PDE2，PDE3，PDE4，PDE7，PDE8，PDE9，PDE10，PDE11作用的700多倍)。西地那非对PDE5的选择性大约为对PDE3的4000倍，由于后者与心肌收缩力的控制有关，故该特点有重要的意义。西地那非对PDE5的作用约是对PDE6作用的10倍。PDE6是存在于视网膜中的一种酶，与视网膜的光转化通路有关。西地那非对PDE6的选择性相对较低是它在高剂量或高血浆浓度时出现色觉异常的原因。3.除人海绵体平滑肌外，在血小板、血管和内脏平滑肌以及骨骼肌内也发现低浓度的PDE5存在。西地那非对这些组织中PDE5的抑制，可能是其增强一氧化氮的抗血小板聚集作用(体外实验)、抑制血小板血栓形成(体内实验)以及舒张外周动静脉(体内实验)的基础。4.西地那非对勃起反应的作用：对器质性或心理性勃起功能障碍患者进行的8个双盲、安慰剂交叉对照试验中，经硬度计测量勃起硬度和持续时间发现：服用西地那非后，性刺激引起的勃起较安慰剂组有改善。大多数试验在服药后约60分钟评估西地那非的药效。经硬度计测量发现，勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。一项测定药效持续时间的试验显示，药效可持续至4小时，但反应较2小时时弱。西地那非对血压的影响：健康男性志愿者单剂口服西地那非100mg，导致坐位血压下降(收缩压/舒张压平均最大降幅8.3/5.3mmHg)。5.服药后1-2小时坐位血压下降最明显，服药后8小时则与安慰剂组无差别。25mg、50mg或100mg西地那非对血压的影响相似，故在此剂量范围内，这一作用与药物剂量和血药浓度无关。在同时服用硝酸酯类药物的患者这种作用更大(见【禁忌】)。6.西地那非对心脏参数的影响正常男性志愿者单剂口服本品至100mg，未发生有临床意义的心电图改变。相关的研究提供了西地那非对心输出量影响的资料。在一个小规模的开放性、非对照前期试验中，8位稳定性缺血性心脏病患者在Swan-Ganz导管监测下，分4次静脉注射了总量为40mg的西地那非。该试验结果见表2。静息状态下，患者的收缩和舒张血压较基线时分别下降了7%和10%。静息右心房压、肺动脉压、肺动脉楔压和心输出量分别平均下降28%、28%、20%和7%。尽管此静脉注射剂量下的血药浓度较健康男性志愿者单剂口服100mg西地那非的平均峰值血药浓度高2-5倍，但上述患者运动时的血流动力学应答仍存在。表2稳定性缺血性心脏病患者静脉注射西地那非40mg后的血流动力学资料7.在一项双盲试验中，144例未接受长期口服硝酸盐治疗的勃起功能障碍伴运动限制性慢性心绞痛患者在进行运动试验前1小时随机给予单剂量安慰剂或100mg西地那非。主要终点指标为可评价人群中限制性心绞痛发作的时间。西地那非组(N=70)和安慰剂组的限制性心绞痛平均发作时间(通过基线调整)分别为423.6秒和403.7秒。这一结果证明西地那非对于主要终点的影响统计学上不劣于安慰剂。西地那非对视觉的影响：单剂口服100mg和200mg药物后，经Farnsworth-Munsell-100色调检查发现有一过性蓝/绿颜色辨别异常，其发生与剂量相关;峰效应时间接近血药浓度峰值时间。这一现象与该药物对PDE6的抑制作用一致。PDE6参与视网膜中的光传导。研究表明，服用2倍于最大推荐剂量的药物时，本品对视力、眼压和视乳头大小无影响。

勃起功能障碍的评价应当包括适当的医学评估确定可能的未知病因，以及治疗选择。在处方之前，需要注意：心血管因为心脏风险与性行为有一定程度的相关，所以医生应当考虑患者的心血管健康状况。因此，勃起功能障碍的治疗，包括本品，不得用于因原有的心血管状况不建议进行性行为的男性。在性行为开始时出现症状的患者，应当建议其避免进行性行为，并立即求治。医生应与患者讨论，如果他们在服用后，出现了需要硝化甘油治疗的心绞痛时，应当采取的措施。服用的患者，仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物，否则应至少在使用最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐类药物。即使在这种情况下，只有在有严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物。因此，在服用后发生心绞痛的患者，应立即求治（见“禁忌”）。左心室流出道梗阻的患者（例如，主动脉瓣狭窄和先天性肥厚性主动脉瓣下狭窄），可能对血管扩张剂，包括PDE5抑制剂的作用特别敏感。在本品的临床安全性和有效性试验中，未包括以下心血管疾病患者人群，因此在获得进一步信息之前，他达拉非片不建议用于以下患者：?至少90天内曾发生心肌梗死?不稳定心绞痛或曾在性交过程中发生心绞痛。过去6个月内曾发生纽约心脏学会制定的2级或更高级别的心力衰竭?未控制的心律失常，低血压（<90/50mmHg）或未控制的高血压（>170/100mmHg）?过去6个月内曾发生卒中与其他PDE5抑制剂相同，他达拉非具有轻微的全身血管扩张作用，可能会导致一过性的血压降低。在一项临床药理学研究中，相对于安慰剂，健康受试者服用他达拉非20mg引起仰卧位血压降低的平均最大值为1.6/0.8mmHg（见“药理毒理”）。虽然这一作用对大多数患者不会造成影响，但在处方之前，医生应慎重考虑原本患有心血管疾病的患者，是否会受到他达拉非血管扩张作用的不良影响。血压自主控制严重受损的患者，可能对血管扩张剂，包括PDE5抑制剂的作用特别敏感。每日一次服用可能发生的药物相互作用医生应当注意，每日一次服用能够产生持续的血浆他达拉非的浓度，在评价与药物（如硝酸盐类药物，α-受体阻滞剂，抗高血压药物以及CYP3A4强抑制剂）或与大量饮酒可能发生的相互作用时，应当考虑到这一点。鸟苷酸环化酶（GC）刺激剂医生应该与患者讨论在使用任何GC刺激剂（如利奥西呱治疗肺动脉高压）时的禁忌症。患者应该被告知当联合使用本品和GC刺激剂时血压会降低至不安全的水平。长时间勃起这类药物，罕见超过4小时的长时间勃起以及持续勃起症（痛性勃起超过6小时）。如果不及时治疗持续勃起症，可能会对勃起组织造成不可逆的伤害。勃起超过4小时的患者，无论是否有痛感，都应当赴急诊就医。对具有易发生持续勃起症的因素（如镰状细胞性贫血，多发性骨髓瘤或白血病），或阴茎存在解剖学缺陷（如异常弯曲，海绵体纤维化，或阴茎硬结症）的患者，应慎用。眼部反应医生应建议患者，如果突然发生了单眼或双眼视力丧失，应当立即停用所有的5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂包括本品，并就医。这样的事件可能是非血管性前部缺血性视神经病变（NAION）的症状，NAION是一种罕见情况，是视力降低，包括永久性失明的原因之一，在所有PDE5抑制剂上市后均有罕见的报告。据文献报道，在年龄≥50的男性中，NAION的年发生率为2.5-11.8/100000。一项观察性的交叉设计病例研究评估了在NAION发作前（5个半衰期内）立刻使用PDE5抑制剂类药物与更早使用PDE5抑制剂的NAION发作的风险。结果表明，NAION的风险增加约2倍，风险估计为2.15（95%CI1.06，4.34）。一项类似研究所报告的结果与此一致，风险评估为2.27（95%CI0.99，5.20）。在这些研究中，其他NAION的风险因素（如视盘“拥挤”）也可能会导致NAION的发作。但无论是上市后罕见的报告还是在这些观察性研究中PDE5抑制剂与NAION的相关性均未证明使用PD5抑制剂与NAION存在因果关系（见“不良反应”）。医生应该考虑PDE5抑制剂的使用是否会对具有潜在NAION风险因素的患者造成不良影响。有过NAION病史的人，其NAION再次发作的风险会增加。所以，这些患者应该谨慎使用PDE5抑制剂，包括本品；且应该在预期获益大于风险的情况下使用这类药物。与一般人群相比，低视神经杯/盘比值的人也被认为具有较高的NAION风险；但是尚没有足够的证据来支持这种异常情况用于未来PDE5抑制剂包括本品使用者的筛查。临床试验中未包括患有遗传性视网膜退化症，包括色素性视网膜炎的患者，不建议在这些患者中使用。突发性听力丧失如果突然发生听力减退或听力丧失，医生应建议患者停止服用PDE5抑制剂，包括本品，并且立即就医。这些事件可能会伴随耳鸣和头晕，与服用PDE5抑制剂，包括本品有时间关系。不能确定这些事件是否与使用PDE5抑制剂或其他因素有直接关系（见“不良事件”）。α-受体阻滞剂和抗高血压药医生应与患者讨论本品会增强α-受体阻滞剂和抗高血压药物的降血压作用的可能性（见“药物相互作用”和“药理毒理”）。PDE5抑制剂与α-受体阻滞剂合并用药时应谨慎。PDE5抑制剂，包括本品，以及α-肾上腺素受体阻滞剂都是具有降血压作用的血管舒张剂。当血管舒张剂合用时，会对血压产生叠加作用。在某些患者中，这两种药物合用可以使血压显著降低（见“药理毒理”和“药物相互作用”），这可能会导致症状性低血压（如昏厥）。应考虑以下情况：?患者使用PDE5抑制剂前，接受α-受体阻滞剂治疗的情况应稳定。已证实在α-受体阻滞剂单用时血流动力学不稳定的患者，在合用PDE5抑制剂时发生症状性低血压的风险会升高。?接受α-受体阻滞剂治疗情况稳定的患者，应当从推荐的最低剂量开始PDE5抑制剂治疗。?已经服用最佳剂量的PDE5抑制剂的患者，α-受体阻滞剂应从最低剂量开始治疗。在服用PDE5抑制剂时，逐步增加α-受体阻滞剂剂量，可能会使血压进一步降低。?PED5抑制剂和α-受体阻滞剂合用的安全性，可能会受到其他因素的影响，包括血管内血容量不足，以及其他抗高血压药物。（见“用法用量”和“药物相互作用”）。肾功能不全按需服用本品重度肾功能不全或接受透析的终末期肾病患者，限制在5mg，每72小时不超过1次。中度肾功能不全的患者，本品的起始剂量应为5mg，每日不超过1次，最大剂量限制在10mg，每48小时不超过一次。对于轻度肾功能不全的患者，无需调整剂量（见“用法用量”）。每日一次服用因为他达拉非的暴露（AUC）会增加，而临床经验有限，以及透析并不能影响清除率，对重度肾功能不全的患者不建议每日一次服用。轻度或中度肾功能不全的患者无需调整剂量（见“用法用量”）。肝损伤按需服用本品轻度或中度肝损伤的患者，本品的剂量不能超过10mg。重度肝损伤的患者没有足够的信息，因此不建议使用本品（见“用法用量”）。每日一次服用本品未在轻度或中度肝功能不全患者中对每日一次服用进行广泛的评价。因此，若对这些患者处方每日一次服用，建议应谨慎。重度肝功能损伤的患者没有足够的信息，因此不建议使用本品（见“用法用量”）。酒精患者应当了解酒精和PDE5抑制剂本品都是轻度的血管扩张剂。轻度血管扩张剂合用时，其各自的降血压作用都可能会升高。因此，医生应当告知患者，大量饮酒（如5个单位或更多）合并本品可能会增加直立性体征和症状的可能性，包括心率加快，直立血压降低，头晕及头痛（见“用法用量”和“药理毒理”）。与细胞色素P4503A4(CYP3A4)强抑制剂合用，本品主要通过肝脏的CYP3A4进行代谢。服用CYP3A4强抑制剂，如利托那韦，酮康唑和伊曲康唑的患者，本品的剂量限制为10mg，每72小时不超过1次（见“药物相互作用”）。合用CYP3A4强抑制剂和每日一次服用本品的患者，本品的剂量不得超过2.5mg（见“用法用量”）。与其他PDE5抑制剂或勃起障碍治疗合用，尚未对本品和其他PDE5抑制剂或勃起障碍治疗合用的安全性和有效性进行研究。告知患者不要同时使用本品和其他PDE5抑制剂。对出血的影响体外研究证实了他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。PDE5是在血小板中发现的。他达拉非20mg与阿司匹林合并给药时，相对于阿司匹林单用并不会延迟出血时间。对出血异常或显著活动性消化性溃疡的患者尚无服用本品的经验。尽管没有延长健康受试者的出血时间，患有出血异常或显著活动性消化性溃疡的患者用药时应谨慎，并进行谨慎的风险-受益评估。对患者进行性传播疾病的劝告。本品并不能对性传播疾病产生保护。告诫患者应对性传播疾病，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）采取保护性措施。

一般事项诊断勃起功能障碍的同时应明确其潜在的病因，进行全面的医学检查后确定适当的治疗方案。在给病人应用西地那非之前，须注意以下一些重要问题：PDE5(5型磷酸二酯酶)抑制剂与α受体阻滞剂合用时需谨慎。PDE5抑制剂(包括本品)与α受体阻滞剂同为血管扩张剂，都具有降低血压的作用。当合用血管扩张剂时，可以预期对血压的作用可能累加。在部分患者中，这两类药物合用可显著降低血压，导致低血压症状(如头晕、头昏、昏厥)(见【药物相互作用】)。还应注意以下情况：1.患者接受西地那非治疗前，应已经达到α受体阻滞剂治疗稳定状态。单独服用α受体阻滞剂治疗血流动力学不稳定的患者，合用PDE5抑制剂后发生低血压症状的风险增加。2.接受α受体阻滞剂治疗已达稳定状态的患者，PDE5抑制剂应从最低剂量开始服用。3.对于已经服用理想剂量PDE5抑制剂的患者，接受α受体阻滞剂治疗应从最低剂量开始。同时服用PDE5抑制剂，随着α受体阻滞剂剂量的逐步增加，可能进一步降低血压。4.联合应用PDE5抑制剂与alpha;受体阻滞剂的安全性可能受其它因素的影响，包括血管内容量不足和其它抗高血压药物。西地那非使体循环血管扩张，可能增强其它抗高血压药物的降压作用。在主要的临床试验中包括了同时服用多种抗高血压药物的患者。另一个独立的药物相互作用研究显示，服用5mg或10mg氨氯地平的高血压患者加用本品100mg时，收缩压和舒张压平均进一步降低8mmHg和7mmHg(见【药物相互作用】)。良性前列腺增生(BPH)患者同时服用α受体阻滞剂多沙唑嗪(4mg)和西地那非(25mg)，卧位收缩压和舒张压平均进一步各降低7mmHg。如同时服用更大剂量西地那非和多沙唑嗪(4mg)，在服药后1~4小时内有个别患者出现体位性低血压症状的报告。给予α受体阻滞剂治疗的患者同时服用西地那非可能会在一些患者中引起低血压症状。因此，西地那非剂量如超过25mg，不应在服用α受体阻滞剂4小时之内服用。目前未知出血性疾病患者和活动性消化道溃疡患者服用西地那非是否安全。以下疾病患者慎用西地那非：阴茎解剖畸形(如阴茎偏曲、海绵体纤维化、Peyronie氏病)，易引起阴茎异常勃起的疾病(如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤、白血病)。其他勃起功能障碍的治疗方法与本品合用的安全性和有效性尚未经研究。故不推荐联合使用。无论单独使用或与阿司匹林合用，本品对人出血时间没有影响。体外实验中，本品增强硝普钠(一种一氧化氮供体)的抗人类血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔，肝素与西地那非合用对出血时间的延长有叠加作用，但未进行过类似的人体研究。患者须知：医生应给患者讲解禁止西地那非与硝酸酯同时服用(无论后者是规律还是间断用药)。医生应告知患者，西地那非有增强α受体阻滞剂和其它抗高血压药物降压作用的潜在可能。同时服用西地那非和α受体阻滞剂可能会引起一些患者的低血压症状。需要合并使用西地那非与α受体阻滞剂时，西地那非治疗前，患者应已经达到α受体阻滞剂治疗稳定状态，并且西地那非应该从最低剂量开始服用。医生应给患者讲解在已有心血管危险因素存在时，性活动对心脏有潜在的危险。在性活动开始时如出现心绞痛、头晕、恶心等症状，须终止性活动，并与医生讨论这些情况。医生应告知患者，若出现单眼或双眼突然视力丧失，应立即停止服用所有5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，包括万艾可，并向医生咨询。该情况可能是非动脉性前部缺血性视神经病(NAION)的表现，NAION是可引起视力下降包括永久性丧失的一种疾病，在所有PDE5抑制剂的上市后应用中均有与用药时间相关的NAION的罕见报告。不能确定这些事件与应用PDE5抑制剂直接相关或与其他因素有关。医生应告知曾发生过单眼NAION的患者：不论血管扩张药物如PDE5抑制剂是否会对他们有不良影响，他们再次发生NAION的风险都会增加。医生应告知患者，如果突然发生听力减退或丧失，应停止服用PDE5抑制剂(包括本品)，并尽快就医。此类事件可伴随耳鸣和头晕，据报导与服用抑制剂(包括本品)有时间相关性。但不能确定此类事件是否与使用PDE5抑制剂或其它因素有直接关系(见【不良反应】/上市前经验部分及上市后经验部分)。医生应警告患者：国外批准本品上市后，有少量勃起时间延长(超过4小时)和异常勃起(痛性勃起超过6小时)的报告。如持续勃起超过4小时，患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理，阴茎组织将可能受到损害并可能导致永久性的勃起功能丧失。医生应告知患者，本品不应与其它PDE5抑制剂合用。本品与其它PDE5抑制剂合用的安全性和有效性尚未经研究。西地那非对性传播疾病无保护作用。应酌情告知患者预防性传播疾病(包括人类免疫缺陷病毒，HIV)的措施。