注射用丙戊酸钠

注射用丙戊酸钠

(可威)磷酸奥司他韦颗粒

本品的主要成份为丙戊酸钠。

本品主要成份为磷酸奥司他韦。

沈阳新马药业有限公司

宜昌东阳光长江药业股份有限公司

国药准字H20153108

国药准字H20093721

本品适用于治疗癫痫，在成人和儿童中，当暂时不能服用口服剂型时，用于替代口服剂型。

1.用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗(磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多)。2.用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

1、用于临时替代时（例如等待手术时）：本品静脉注射剂溶于0.9%生理盐水。按照之前接受的治疗剂量（通常平均剂量20-30mg/kg/日），末次口服给药4至6小时后静脉给药；或持续静脉滴注24小时；或每日分四次静脉滴注，每次时间需约一小时。 2、需要快速达到有效血药浓度并维持时： （1）以15mg/kg剂量缓慢静脉推注，持续至少5分钟。然后以1mg/kg/hr的速度静滴，使血浆丙戊酸浓度达到75mg/l，并根据临床情况调整静滴速度。 （2）一旦停止静滴，需要立刻口服给药，以补充有效成分。口服剂量可以用以前的剂量或调整后的剂量。或遵医嘱。

本品用温开水完全溶解后口服。磷酸奥司他韦可以与食物同服或分开服用。但对一些病人，进食同时服药可提高药物的耐受性。流感的治疗 在流感症状开始的第一天或第二天(理想状态为36小时内)就应开始治疗。剂量指导 成人和青少年磷酸奥司他韦在成人和13岁以上青少年的推荐口服剂量是每次75毫克，每日2次，共5天。其余详见说明书。

以下情况禁用本品： 1、急性肝炎。 2、慢性肝炎。 3、有严重肝炎的病史或家族史，特别是与用药相关的。 4、对丙戊酸钠、双丙戊酸钠、丙戊酰胺过敏者。 5、肝卟啉。 6、合用甲氟喹，贯页连翘提取物。

临床研究经验成人治疗试验在成人流感治疗的皿期临床试验中，共有1887名患者参加试验，分别接受安慰剂、75毫克磷酸奥司他韦和150毫克磷酸奥司他韦治疗，报告的不良事件中发生率最高的是恶心和呕吐。症状是一过性的，常在第一次服药时发生。绝大多数的情况下没有导致患者停用研究药物。在推荐剂量下，即75毫克，每日2次，有3例患者由于恶心中途退出试验，另有3名患者因为呕吐中途退出试验。在成人m期临床试验中，-些不良事件的发生率在磷酸奥司他韦组比安慰剂组高。发生率ge；1%的不良事件如表1所示。这些数据总结了健康的年轻人和高危患者(指流感并发症的发生风险高的人群，例如年老患者、患有慢性心脏病或者呼吸道疾病的患者)。无论是否与药物有关，磷酸奥司他韦组比安慰剂组发生率高的不良反应包括恶心、呕吐、支气管炎、失眠和头晕。表1：奥司他韦75毫克、每日2次治疗自然获得性流感时发生率ge；1%不良事件总结。详见说明书。包括了流感治疗试验中服用奥司他韦75毫克、每日2次的患者中所有发生率ge；1%的不良事件。总的来看，高危患者中不良反应的发生率与健康成年人的发生率相似。流感预防的试验总共3434人参加了m期流感预防的

孕妇及哺乳期妇女用药：妊娠 对大鼠和家免进行的动物生殖研究中，没有观察到药物具有致畸性。在3项大鼠分娩前后的研究中给予母鼠中毒剂量的磷酸奥司他韦，有2项研究出现未断奶幼鼠的生长迟滞，产程也延长。在对大鼠进行的生育和生殖毒性研究中，所采用奥司他韦的剂量没有对大鼠生育能力产生影响。大鼠和家兔的胚胎所接受的药物暴露量约为母鼠、母免的15-20%。对于妊娠妇女服用磷酸奥司他韦治疗目前尚无足够的数据，因此不可能评价磷酸奥司他韦导致胎儿畸形或胎儿毒副反应的潜在可能性。因此只有在预期利益大于潜在危险时妊娠妇女才可服用磷酸奥司他韦。哺乳对哺乳期大鼠，奥司他韦和其活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)可从乳汁中分泌。目前尚不知奥司他韦和其活性代谢产物会不会从人乳中分泌。由动物试验数据初步推断，估算人乳中每日约有0.01毫克奥司他韦，0.3毫克活性代谢产物。因此只有在对哺乳母亲的预期利益大于对婴儿的潜在危险时才可服用磷酸奥司他韦。儿童用药：用药剂量参见【用法用量】。磷酸奥司他韦对1岁以下儿童的安全性和有效性尚未确定。老年用药：用于老年患者治疗和预防时剂量不需要调整(见【药代动力学】)。

本品适用于治疗癫痫，在成人和儿童中，当暂时不能服用口服剂型时，用于替代口服剂型。

1.用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗(磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多)。2.用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

不良反应发生率采用CIOMS频率分级：很常见≥10％；常见≥1且<10％；少见≥0.1且<1％；罕见≥0.01且<0.1％；极罕见<0.01％，未知（不能从现有的资料估计）。 1、血液和淋巴系统异常 （1）常见：贫血、血小板减少症。 （2）少见：全血细胞减少症、白细胞减少症。 （3）罕见：骨髓衰竭，包括单纯红细胞再生障碍性贫血，粒细胞缺乏症,巨红细胞性贫血，大红细胞症。 2、检查 （1）常见：体重增加。 （2）罕见：凝血因子减少（至少一种），凝血试验异常，（如凝血酶原时间延长、活化部分促凝血酶原激酶时间延长、凝血酶时间延长、INR延长），生物素缺乏症/生物素酰胺酶缺乏症。 （3）应严格监测体重增加，由于体重增加是多囊卵巢综合症的一个表现。 3、神经系统异常 （1）很常见：震颤。 （2）常见：静脉注射几分钟后可能发生锥体外系障碍、木僵、嗜睡、惊厥、记忆障碍、头痛、眼球震颤、头晕；该反应会在几分钟后自动消失。 （3）少见：昏迷、肝性脑病、困倦、可逆的帕金森氏症、共济失调、感觉异常。 （4）罕见：可逆性痴呆伴可逆性脑萎缩，认知功能障碍。 治疗过程中，少数患者出现木僵或困倦，有时导致一过性昏迷（脑病）；可单独出现或伴有惊厥发生频率增多，终止治疗或降低剂量后会减轻。这些病例报道多见于联合治疗（特别是与苯巴比妥或托吡酯联用）或突然增加丙戊酸剂量之后。 4、耳和迷路异常 （1）常见：耳聋。 5、呼吸、胸部及纵隔系统异常 （1）少见：胸腔积液。 6、胃肠系统异常 （1）很常见：恶心。 （2）常见：呕吐，牙龈异常（主要是牙龈增生），口腔炎，上腹痛、腹泻。多出现在治疗开始阶段，但是不需停止治疗，症状通常可在数天内消失。 （3）少见：胰腺炎，有时导致死亡。 7、肾脏和泌尿系统异常 （1）少见：肾衰竭。 （2）罕见：遗尿，肾小管间质性肾炎，可逆性Fanconi综合征，但其作用机理尚不明确。 8、皮肤和皮下组织异常 （1）常见：超敏性、一过性和（或）剂量相关的脱发。 （2）少见：血管神经性水肿、皮疹、毛发异常（例如发质异常、头发颜色改变、头发生长异常）。 （3）罕见：中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson综合症、多形性红斑、药物性皮疹，伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）。 9、肌肉骨骼和结缔组织异常 （1）少见：长期使用本品治疗的患者，出现骨密度下降、骨量减少、骨质疏松症和骨折。本品影响骨代谢的机制尚未确定。 （2）罕见：系统性红斑狼疮。 10、内分泌异常 （1）少见：抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)、雄性激素增多症（多毛症、男性化现象、痤疮、男性型秃头症、和/或雄性激素增多）。 （2）罕见：甲状腺机能衰退。 11、代谢和营养异常 （1）常见：低钠血症。 （2）罕见：高血氨症。 单独和中度的高血氨症未引起肝功能检查变化的情况可能发生，应该不会造成停药。伴有神经症状的高血氨症也有报道。在这种情况下，应考虑进行进一步检查。 12、良性、恶性及未明确的肿瘤（包括囊肿和息肉）。 （1）罕见：骨髓增生异常综合征。 13、血管异常： （1）常见：出血。 （2）少见：血管炎。 14、全身异常和给药部位情况 （1）少见：体温过低，非严重性外周水肿。 15、肝胆系统异常 （1）常见：肝脏损伤。 16、生殖系统和乳腺异常 （1）常见：痛经。 （2）少见：闭经。 （3）罕见：男性不育、多囊卵巢。 17、精神障碍 （1）常见：意识错乱、幻觉、攻击行为、情绪激动、注意力障碍。 （2）罕见：行为异常、精神运动亢进、学习障碍。 这些不良反应主要在儿科用药人群中发生。

1、特殊警告： （1）开始抗癫痫药物治疗时，除了一些特定癫痫类型会出现自发变化外，极少数病例还会出现癫痫发作增加或新的癫痫发作类型。这主要包括合用其他抗癫痫药物及药代动力学的相互影响，毒性反应，或药物过量。 （2）由于本品转化为丙戊酸，因此，不得和其他具有相同转化产物的药物合用以防止丙戊酸过量（如丙戊酸盐、丙戊酰胺等）。 （3）局部组织坏死的危险。 （4）应严格用静脉给药途径，不可肌肉注射。 2、警告： （1）严重肝损害： ①有非常严重肝损害造成死亡的病例报告。经验指出，风险最大的患者是婴儿，特别是在接受多种抗惊厥药物联合治疗的患者，小于3岁并有严重癫痫发作的婴幼儿，属于高危人群，尤其是那些同时伴有脑损害、智力缺陷和/或先天代谢性或退行性疾病的患者。3岁以后以上情况发生明显减少，并随年龄逐渐降低。大多数病例中，这种肝脏损伤发生在治疗的前6个月。②先兆症状：临床症状对早期诊断是至关重要的。特别是在黄疸出现之前，出现下列情况应该考虑有肝功能损害的可能，尤其上述有风险的患者。a.非特异性症状：通常突然发作，例如虚弱、厌食、困倦和睡意，有时伴有反复发作的呕吐和腹痛。b.癫痫患者症状复发。 应告知患者（或患儿的家属），一旦出现以上情况，应立即报告医生。应马上进行检查，包括临床体检和肝功能的实验室检查。 2、检验：应在治疗前测定肝脏功能，并在开始治疗的前6个月内定期监测。在常规检查中，反映蛋白合成、特别是凝血酶原比率的检测最为重要。如果确定存在异常低的凝血酶原比率、特别是合并有其它生物学异常（纤维蛋白原和凝血因子水平显著降低；胆红素浓度增加及转氨酶升高）时，需要停止本品治疗。作为预防，如果合并使用水杨酸，由于与本品具有相同的代谢途径，也应停止水杨酸治疗。 3、胰腺炎：有严重胰腺炎、甚至致命的极罕见报道。这种致命的危险在儿童中最高，但危险随着年龄增长而降低。严重的癫痫发作，神经系统的损害或者抗癫痫治疗可能是危险因素。肝功能衰竭并发胰腺炎时，病死率升高。对急性腹痛的患者应给予快速的医疗检查。若胰腺炎诊断成立，丙戊酸应立即停用。 4、育龄妇女：这种药不应该在育龄妇女中使用，除非明确需要（即在其他治疗无效或不能耐受的情况下）。这项评估要在第一次开本品的处方之前或者一个用本品进行治疗的育龄妇女计划怀孕时进行。育龄妇女必须在治疗期间使用有效的避孕方法。 5、自杀意图及行为：曾有患者按照治疗适应症接受抗癫痫治疗后出现自杀意图及行为的报道。一项随机安慰剂对照的抗癫痫药物试验的荟萃分析也显示出自杀意图及行为风险有轻度增加。这一作用机制尚不清楚。因此，应该监测患者的自杀意图及行为的征兆，并考虑进行适当的治疗。如果发现自杀意图及行为征象，应该建议患者（患者看护人）立即寻求医疗帮助。 6、碳青霉烯类药物：不建议同时使用丙戊酸钠和碳青霉烯类药物。 7、注意事项： （1）应在治疗前测定肝脏功能，并在开始治疗的前6个月内定期监测，尤其对于危险患者。就如大多数抗癫痫药物，应注意肝酶水平的轻微升高，尤其在治疗开始阶段，但通常是一过性和独立性的，无临床征兆。推荐在这些患者中进行更深入的生物学检查（包括凝血酶原比率）；并考虑适时调整剂量，必要时复查。 （2）在治疗前、手术前或者发生自发性淤伤或出血时，应做血常规检查（血细胞计数，包括血小板计数、出血时间及凝集试验）。 （3）尽管在用药过程中极少观察到免疫学异常，对系统性红斑狼疮的患者应权衡可能的益处和风险。 （4）因为丙戊酸有致高氨血症的危险，当怀疑患者有尿素循环酶缺陷时，在治疗前应作代谢方面的检查。应警告患者在接受丙戊酸钠治疗开始时可能出现体重增加的风险，并采取适当的措施来减少它的发生。 （5）应警告患有Ⅱ型肉碱棕榈酰胺基转移酶缺陷的患者，应注意由于服用丙戊酸钠而致横纹肌溶解的风险增高。 （6）不建议在使用丙戊酸盐进行治疗期间摄入酒精。 （7）儿童：3岁以下的儿童推荐使用本品单药治疗，但在这种患者开始治疗前应权衡潜在的益处与发生肝脏损害或胰腺炎的风险。由于存在肝毒性风险，3岁以下儿童应避免合用水杨酸类药物。 （8）肾功能不全的患者：可能需要减少剂量。由于血浆浓度监测可能引起误导，应根据临床监测调整剂量。 8、对驾驶及操作机器能力的影响：应警告患者可能出现嗜睡的风险，尤其在抗癫痫药联合治疗或合用苯二氮卓时。 9、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）育龄妇女这种药不应该在育龄妇女中使用，除非明确需要（即在其他治疗无效或不能耐受的情况下）。这项评估要在第一次开本品的处方之前或者一个用本品进行治疗的育龄妇女计划怀孕时进行。育龄妇女必须在治疗期间使用有效的避孕方法。 （2）癫痫相关的危险：在妊娠过程中，母亲强直阵挛性发作和癫痫持续状态引起的缺氧，可能增加母亲和未出生婴儿的死亡危险。 （3）与本品相关的危险：①在动物：已证实对小鼠、大鼠及兔有致畸胎作用。②在人体中：有数据显示，与其它抗癫痫药物相比，使用丙戊酸治疗的母亲所生下的婴儿，轻度或重度畸形的发生率升高，特别是神经管畸形、颅面缺损、四肢畸形、心血管畸形、尿道下裂和多发异常包括多系统畸形。一项综合分析（包括登记和队列研究）的数据显示，在怀孕期间进行丙戊酸单药治疗的癫痫妇女，其子女的先天畸形发生率为10.73％。(95%CI:8.16-13.29)。提供的数据表明，这种效应有剂量依赖性。 （4）有数据显示，相比使用丙戊酸单药治疗，联合其他药物进行多药物抗癫痫治疗时，婴儿畸形率增高。有数据显示，使用丙戊酸治疗癫痫的母亲所生下的婴儿，出生前本品暴露与发育迟缓特别是语言智商发育迟缓相关。发育迟缓经常伴有畸形和/或变形特征。但是难以确定二者的因果关系，因为还存在其他可能的混杂因素，如母亲或父亲低智商、其他遗传、社会和环境因素，以及妊娠期间母亲癫痫控制不良。 （5）在子宫内暴露于丙戊酸的儿童中有报告自闭症的谱群疾病。丙戊酸盐单药治疗与丙戊酸盐多药治疗都与异常妊娠有关。现有数据表明，含有丙戊酸盐的抗癫痫多药治疗比丙戊酸盐单药治疗的异常妊娠的风险更高。 （6）应当考虑采用以下建议：这种药物不应该在妊娠期间和育龄妇女中使用，除非明确需（即在其他治疗无效或不能耐受的情况下）。这项评估要在第一次开本品的处方之前或者一个用本品进行治疗的育龄妇女计划怀孕时进行。育龄妇女必须在治疗期间使用有效的避孕方法。应告知育龄妇女妊娠期间使用丙戊酸的风险和利益的详细情况如果一位妇女计划妊娠或已妊娠，无论指征如何，都应重新评估本品治疗。应用于双相情感障碍指征时，应考虑停止使用本品治疗。在治疗癫痫的过程中，不应该在未经重新评估益处/风险的时候就终止丙戊酸盐治疗。如果进一步的风险利益评估后继续使用本品，应使用每日最小有效剂量，分次服用。另外，如果适当，妊娠前应开始补充叶酸，相应的剂量（5mg每天），因其可以降低神经管畸形的危险。应进行特殊的产前监测，以检出可能发生的神经管畸形或其它畸形。 10、新生儿风险 （1）偶有报告母亲妊娠期间使用丙戊酸钠，新生儿发生出血综合症。此种出血综合症与血板减少、纤维蛋白原缺乏和/或其他凝血因子减少有关；纤维蛋白原缺乏症也曾有报道，并且可能致命。然而，这种综合症必须与维生素K依赖的凝血因子减少相鉴别，后者是由苯巴比妥和酶诱导剂诱导所致。因此，新生儿应检查血小板计数、血浆纤维蛋白原水平、凝血实验和凝血因子。已经有新生儿低血糖的病例报告，他们的母亲在妊娠末三个月期间服用了丙戊酸盐。已经有新生儿甲状腺机能减退的病例报告，他们的母亲在妊娠期间服用了丙戊酸盐。妊娠母亲在怀孕末三个月服用丙戊酸钠，新生儿可能发生戒断综合征（例如，特别是激动、易怒、兴奋过度、抖动、运动过度、肌张力障碍、震颤、抽搐及喂养障碍）。 （2）哺乳：乳汁中的丙戊酸浓度很低，浓度为母体血清浓度的1%到10%。基于文献信息和临床经验，在考虑本品的安全性，特别是血液疾病的情况下，可以考虑母乳喂养。 11、儿童用药：参见其它项下内容，或遵医嘱。 12、老年用药：参见其它项下内容，或遵医嘱。 13、药物过量： （1）当急性超大剂量服药时，通常出现的症状包括伴有肌张力低下的昏迷、反射低下、瞳孔缩小、呼吸功能障碍、代谢性酸中毒、低血压和循环衰竭/休克。过量给药可以导致死亡；但一般预后良好。临床症状可以多变，有报道说血药浓度过高时会出现癫痫发作。与脑水肿有关的颅内高压病例也曾报道过。当用药过量时，由于丙戊酸钠制剂中钠成分的存在，可导致高钠血症。 （2）处理：对过量服药的处理应根据症状：洗胃治疗在药物摄入达10-12小时内有效，心肺监测。纳洛酮也被成功地用于一些个别病例。在药物过量的情况下，曾成功使用血液透析和血液灌注。

1.自磷酸奥司他韦上市后，陆续收到流感患者使用磷酸奥司他韦治疗发生自我伤害和谵妄事件的报告，大部分报告来自日本，主要是儿科患者，但磷酸奥司他韦与这些事件的相关性还不清楚。在使用该药物治疗期间，应该对患者的自我伤害和谵妄事件等异常行为进行密切监测。 2.尚无证据显示磷酸奥司他韦对甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。 3.奥司他韦对1岁以下儿童治疗流感的安全性和有效性尚未确定。 4.奥司他韦对13岁以下儿童预防流感的安全性和有效性尚末确定。 5.在健康状况差或不稳定必须入院的患者中奥司他韦的安全性和有效性尚无资料。 6.在免疫抑制的患者中奥司他韦治疗和预防流感的安全性和有效性尚不确定。 7.在合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的患者中奥司他韦治疗流感的有效性尚不确定。这些人群中治疗组和安慰剂组观察到的并发症发生率无差别。 8.磷酸奥司他韦不能取代流感疫苗。磷酸奥司他韦的使用不应影响每年接种流感疫苗。磷酸奥司他韦对流感的预防作用仅在用药时才具有。只有在可靠的流行病学资料显示社区出现了流感病毒感染后才考虑使用磷酸奥司他韦治疗和预防流感。 9.对肌酐清除率在10-30毫升/分钟的患