一、发病原因
已有的研究结果显示，Machado-Joseph病基因（MJDl）定位于染色体14q32.1区，该基因第3外显子靠近3端的一段是不稳定CAG重复序列（C：胞嘧啶；A：腺嘌呤；G：鸟嘌呤），编码MJDl基因产物ataxin-3，即多聚谷氨酰胺链，ataxin-3的正常功能尚不清楚，其发生扩展突变导致Machado-Joseph病，其CAG拷贝数是60～84（正常CAG拷贝数是14～47），其编码的多聚谷氨酰胺链可能是本病发病的蛋白质基础，对神经系统有毒性作用。
二、发病机制
有研究表明突变的ataxin-3可整合进入培养的细胞及MJD患者脑受损区域，致使神经元形成神经元核内包涵体，并可引起受染细胞死亡。
MJD是CAG重复序列引起的至少8种神经变性疾病（Huntington病、SCA1等）之一，CAG重复数与病理改变严重性成正相关，这是Machado-Joseph病的重要特点，但NII形成与神经元变性之间的关系尚不清楚。
1、Wang等的研究发现ataxin-3与两个人类酵母DNA修复蛋白的同系物RAD23、HHR23A及HR23B有相互作用，且ataxin-3与HHR23蛋白N-端的泛素样区域相互作用，后者对核苷酸切除修复极其重要，另外，HHR23A通过与ataxin-3相互作用补充进入由突变的ataxin-3形成的核内包涵体。结果提示这种交互反应与ataxin-3的正常功能有关，MJD中可能存在HHR23功能异常蛋白。
2、Isica等和Yasuhiro等比较了Machado-Joseph病患者6～12种组织的CAG重复序列发现不同组织的CAG重复数目存在差别，即Machado-Joseph病患者存在体细胞镶嵌现象（somaticmosaicism，SM），但未发现病变的选择性与SM有关。1998年Cancel等的报道则认为Machado-Joseph病患者也有可能不存在SM。Lima等认为高度重复的CAG单倍型与起病年龄早有关。
3、VanAlfen等报告了一荷兰家族2代4人发病，其CAG重复序列数目为53～54，除最年轻的一例外均表现为伴肌纤维不自主收缩的不安腿综合征和感觉运动性轴突性多神经病。作者认为其CAG重复数目与发病机制有关，且与其不安腿综合征及周围神经损害有关。
4、周永兴分析了来自4个家系的15例患者和18名健康人的基因编码区3端的CAG（cytosineadenineguanine）重复序列，发现所有15例患者均存在CAG重复扩展，其重复数目为72～86，与正常人（14～40）相比差异有显著意义。另外，发现发病年龄与CAG重复数目呈明显的负相关。临床症状与CAG重复数目无明显相关性。进一步分析家系各代CAG重复数目时，发现CAG重复数目存在代间不稳定性，这种不稳定性是临床遗传早现现象的分子遗传基础。邵自强等研究和比较4例中国人Machado-Joseph病患者体内30多种组织的CAG重复数目，结果提示Machado-Joseph病患者各种组织的CAG重复扩展无差别，但CAG重复序列和其编码的多聚谷氨酰胺链在病变神经元和其他正常组织细胞中所起的作用不同；组织细胞对CAG重复序列和其表达产物多聚谷氨酰胺链致病作用的易患性可能在Machado-Joseph病病变中起重要作用。
5、病理改变：病理上中枢及周围神经均有广泛损害，高度选择性侵犯黑质和苍白球内侧、脑干和脊髓的运动神经元和小脑齿状核。表现为黑质、齿状核、脑桥、脑干脑神经核、Clerke柱及前角细胞的变性，轻度胶质细胞增生，少数可影响大脑皮质、丘脑、网状结构、下橄榄核及自主神经中枢等。
病理的另一个特点是受累部位神经元有核内包涵体。尽管核内包涵体的细胞毒性还有争议，但神经元核内包涵体已成为CAG重复序列疾病的神经病理特点，涉及神经系统多种部位，这种弥漫性核病理标志可出现在MJD、Huntington病、脊髓及球部肌肉萎缩等，提示这种核病理可能是一种特征性改变，在CAG重复序列疾病中的许多神经元的核功能上发挥某种影响。
6、Yamada等用免疫组化方法证明，多聚谷氨酰胺扩展延伸及大量累积为神经细胞核内包涵体，这些细胞核异常累及中枢和周围神经系统广泛区域的许多神经元，包括以前常规病理认为不受累及的大脑皮质、丘脑及自主神经中枢等区域，这些通过多聚谷氨酰胺免疫组化方法证明的新的受累部位可能与最近临床和神经放射学提出的皮质功能紊乱和自主神经功能异常有关。
7、Fujigasaki等研究证明在两种不同的情况下，ataxin-3补充进入核内，参与核内包涵体形成的过程。在正常脑中，原始型ataxin-3存在于泛素阳性核内包涵体——Marinesco体中，提示ataxin-3补充进入核内包涵体，甚至进入缺乏病理扩展的多聚谷氨酰胺链的神经细胞核内。在MJD脑中，用抗ataxin-3抗体、抗泛素抗体及单克隆抗体IC2等免疫组化分析识别扩展的多聚谷氨酰胺链，结果显示不同抗体识别的Nlls数量及直径均不同。用双精度的荧光免疫检验法的免疫印迹法也证实了在同一包涵体内的这些结果。这些结果提示扩展的ataxin-3形成一个中心，而原始型的ataxin-3进入核内包绕该中心部分，再被泛素/ATP依赖途径活化。在这两种情况下，ataxin-3均可补充进入核内并形成核内包涵体，提示ataxin-3可在作用于神经细胞的某种应激因素如老化及多聚谷氨酰胺链的神经毒性作用下易位进入核内。
8、Coutinho报告一家系病理表现，除常见的病变部位外，尚有感觉中枢、中间内侧柱和薄束核、楔束核的变性。
随病情发展，出现的症状体征复杂多样，可以是Machado-Joseph病表现，也可以看作该病并发症。
Machado-Joseph病属遗传性脊髓小脑性共济失调中的一种类型(Ⅲ型，SCA3)，以小脑性共济失调、锥体束征、肌张力异常及强直等锥体外系综合征、四肢肌萎缩和感觉障碍、眼外肌瘫痪和眼球震颤等为特征。
1、主要临床特征
以小脑性共济失调及不同程度的锥体束征，锥体外系征或周围性肌萎缩为主要临床特征。
2、临床分型
不同发病年龄者临床表现略有不同，Coutinho根据临床表现将本病分为3型：Ⅰ型占15％，发病年龄较早，20～30岁发病，具有锥体束征，锥体外系损害征，进行性眼外肌麻痹，可有面肌，舌肌肌束颤动及轻度小脑功能缺陷等体征，进展最快，多在45岁左右死亡；Ⅱ型又称Joseph病，占38％，30～50岁发病，以小脑功能障碍及锥体束征为特征，伴或不伴眼外肌瘫痪，无锥体外系征，症状较轻，死亡年龄60岁左右；Ⅲ型又称Machado病，占47％，发病年龄较迟，50～60岁或60岁以后起病，以小脑功能障碍及运动神经多发性神经病（对称性四肢末端肌萎缩）为主，伴或不伴眼外肌瘫痪及锥体束征，进展缓慢，预后良好，并非所有患者均能符合以上3型，另有部分病例却为上述3型的混合型，Jardim等观察62例MJD患者，发现Ⅰ型MJD与核性眼肌麻痹呈正相关；Ⅲ型MJD与核上性眼肌麻痹呈正相关，平均CAG长度长者与锥体束征及肌张力障碍有关。
Maruvama等根据CAG重复长度及临床的研究提出新的分类方法：A型（青少年型）：反射亢进及肌张力障碍，无本体感觉缺陷；C型（成年型）：反射减弱及本体感觉缺陷，无肌张力障碍；B型（中间型）：混合型，介于以上二者之间。
3、主要症状和体征
临床上初始症状多为共济失调步态，早期表现还有软腭无力，构音障碍，垂直性或水平性眼球震颤及眼睑睁开困难，眼球上视困难，晚期有凸眼，面部尤其眼，口周围及舌肌纤维震颤及萎缩，眼睑挛缩，部分病者有面部或软腭肌阵挛和第Ⅴ，Ⅶ，Ⅸ～Ⅻ脑神经支配肌受累，肌强直，痉挛及病理征阳性等锥体束征，也可出现运动过缓及肌张力不全，手足徐动等锥体外系体征，以及四肢肌束震颤及末端肌萎缩等，还可有下肢震动觉减退，约1/3患者有脊柱侧凸，弓型足，杵状指等骨畸形症状。
本病眼运动障碍颇具特点，大多数病例具有眼外肌瘫痪，冲动性眼球运动障碍等眼球运动异常，水平或垂直眼震，也可有突眼，复视，视神经萎缩，色素性视网膜变性等眼症。
Schols等报道45％患者有不安腿综合征，而其他常染色体显性遗传性小脑性共济失调患者罕见，不安腿综合征是MJD患者睡眠障碍的常见的但并非惟一原因，MJD患者睡眠障碍与年龄大，长期持续疾病及脑干受累有关。
Shimizu分析了日本1个MJD家系12例现症者眼动异常的表现，12例均有上视麻痹，水平注视眼震，会聚障碍，多数有快速扫掠障碍，追随眼动作障碍，眼睑睁开困难，少数表现突眼，视动障碍，方波形急跳（squarewavejerk）等，瞳孔形状及光反应均正常，作者结合此家系的临床表现，还报告了一例尸检，病理所见：脊髓小脑束变性，Clarke柱，前角，齿状核和黑质致密部神经元脱失，动眼神经核神经元显著脱失，Edinger-Westphal核相对保存，滑车神经核轻度受累，展神经核相对完好，前庭神经核神经元减少，中脑背部，包括上丘，顶盖前区及后联合神经元减少，脱髓鞘，胶质增生，内侧纵束变性，作者认为尸解病例动眼神经核脱失，而Edinger-Westphal核相对保存，为特征性病理发现。
已有的研究结果显示，Machado-Joseph病基因（MJDl）定位于染色体14q32.1区，该基因第3外显子靠近3端的一段是不稳定CAG重复序列（C：胞嘧啶；A：腺嘌呤；G：鸟嘌呤），编码MJDl基因产物ataxin-3，即多聚谷氨酰胺链，ataxin-3的正常功能尚不清楚，其发生扩展突变导致Machado-Joseph病，其CAG拷贝数是60～84（正常CAG拷贝数是14～47），其编码的多聚谷氨酰胺链可能是本病发病的蛋白质基础，对神经系统有毒性作用
周围血淋巴细胞，羊水，绒膜绒毛等的聚合酶链反应（PCR）检测，可示MJD基因的CAG重复序列扩展数目。
颅脑MRI检查，可有脑干和小脑萎缩；T2加权像示MJD患者脑桥横行纤维有45.2％为高信号，而散发性橄榄脑桥小脑萎缩患者均为高信号，对照组无高信号，结果显示MJD患者MRI特征为小脑传出及传入均受影响，额颞叶及苍白球萎缩。
饮食清淡富于营养，注意膳食平衡。忌辛辣刺激食物。比如说，海鲜、鸡肉、狗肉等。与此同时，也不要禁食刺激性的食物。多吃新鲜的蔬菜和水果。新鲜的蔬菜和 水果含有大量人体所需的营养成分。应多食用可提高免疫力的食物，如山药、乌龟、香菇、猕猴桃、无花果、苹果、沙丁鱼、蜂蜜、牛奶、猪肝等等，以提高机体抗 病能力。
1、预防：进行遗传咨询。预防措施包括避免近亲结婚、携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生。
2、治疗：本病无特效治疗。有报告抗胆碱药可使症状减轻。Sakai报告1例本病患者，脑脊液中HVA及5-HIAA浓度下降，建议试用5-HT制剂治疗，有待进一步研究。
3、预后：分型不同，预后亦不同。年轻起病的，伴发肌束颤动的病者极易与运动神经元疾病相混淆，预后差，极少活过45岁；Ⅱ型患者多在60岁死亡；Ⅲ型患者预后最好。