出血性膀胱炎发生的原因复杂,主要与预处理应用的药物、移植后病毒感染、GVHD的发生等密切相关。
一、药物
1.环磷酰胺(cyclophosphamide,Cy):自从1995年Coggins报道第一例Cy引起无菌性出血性膀胱炎以来,Cy与出血性膀胱炎的相关性引起人们的关注。临床发现,小剂量长期应用或短期大剂量应用Cy均可引起出血性膀胱炎。造血于细胞移植的预处理方案多应用Cy,故此Cy是造血干细胞移植早期出血性膀胱炎的主要发病因素。Cy在体外无活性,进人体内经肝脏代谢形成有强大烷化作用的磷酰氨氮芥,同时产生副代谢产物丙烯醛(crodein)。丙烯醛与膀胱黏膜上皮结合,可引起黏膜损伤。给药后4h之内膀胱上皮细胞便发生组织学变化,其损伤可持续至36h。膀胱镜检可见黏膜充血、水肿,进而黏膜出血、上皮坏死及溃疡形成,如溃疡面积较大,则可引起膀胱大量出血。
2.马利兰(Myleran,Busulfan,Bu):长期应用马利兰,可引起出血性膀胱炎。造血干细胞移植前用过马利兰,或是将马利兰应用于移植前的预处理,其出血性膀胱炎发病率高。用马利兰加Cy作预处理方案者,其出血性膀胱炎发病率高于不用马利兰者。
二、病毒感染
停用Cy48~72h以后所发生的迟发性血尿,患者丙烯醛已基本被清除,没法用CY的副作用来解释,故此应考虑Cy以外的其他诱发因素。一般认为移植后病毒感染是迟发性出血性膀胱炎的重要发病因素之一。Anskar报道,出血性膀胱炎患者尿BK病毒数量105倍于无出血性膀胱炎患者,而无出血性膀胱炎患者尿BK病毒与正常人相似。持续尿BK病毒阳性患者有50%发展为出血性膀胱炎,而尿BK病毒阴性患者不出现出血性膀胱炎。与出血性膀胱炎有关的病毒还有腺病毒Ⅱ型(AdV)、巨细胞病毒(CMV)、A型流感病毒及单纯疱疹病毒(HSV)等。其发病机制可能是,早期初次感染病毒后,由于机体免疫功能正常,病毒潜伏于膀胱黏膜上皮细胞中,在造血干细胞移植期间,由于强烈的免疫抑制治疗,潜伏的病毒激活,复制到一定水平,导致膀胱黏膜上皮细胞损伤,出现病毒尿症甚至血尿,随着病人免疫功能逐渐恢复,免疫反应增强,膀胱黏膜上皮细胞损伤加重,白细胞浸润,黏膜脱落,溃疡出现。检测尿中的病毒常用:①尿细胞学检测:光镜下见一种呈毛玻璃状带核内包涵体的“圈套细胞”,则为典型病毒性细胞病;②电镜检测,当病毒颗粒数>106/mL时,用电镜可以观察到病毒,但值得注意的是用电子显微镜鉴定细胞内AdV包涵体时,易与CMV相混淆;③免疫组织化学检测组织细胞表面或其中的病毒抗原;④分子生物学方法如点杂交、原位杂交、普通PCR、半定量巢式PCR和定量PCR检测。
三、放射性损伤
盆腔局部照射可以引起严重的出血性膀胱炎,发生率达15%-20%,与Cv合用可达34%。其病理改变首先是膀胱黏膜炎症的改变,继之毛细血管扩张,黏膜下出血,间质纤维化,渐进性小动脉炎,最终导致膀胱壁缺血挛缩,黏膜糜烂、溃疡或出血坏死。
四、其他因素
老年、aGVHD、免疫抑制治疗及有泌尿系疾患史者出血性膀胱炎发病率明显增高。有报道,出血性膀胱炎的发病率与aGVHD的严重程度成正比。
出血性膀胱炎除了其临床表现外,还可引起其他疾病。出血性膀胱炎如果出现量较多,会并发继发性红细胞减少。还有部分病人会出现上行感染,导致尿道炎、肾炎。
出血性膀胱炎的临床特征:
1、血尿:为患者的典型表现,但其发病程度不同,可轻可重。轻者仅可见镜下血尿,重者可见肉眼血尿,可有凝血块从尿中排出,可出现突发性大量血尿造成贫血,还可表现为顽固性的反复血尿。严重者血块阻塞尿道出现排尿困难,尿潴留,肾盂积水,尿素氮升高,腰痛,下腹部疼痛。
2、尿道刺激症状:多数患者在血尿的同时可能还伴有尿急、尿频、尿痛等症状。
3、感染:在血尿的同时若合并有细菌感染,则可能加重血尿症状或增加全身性感染。
4、膀胱镜检镜下为膀胱黏膜充血水肿,血管扩张,弥漫性点状出血,可有黏膜溃疡形成。
5、其他:对于顽固性血尿患者,还可出现黏膜糜烂、溃疡、坏死,膀胱阴道瘘等症状。
预防出血性膀胱炎的措施:
一、水化和强迫利尿
目前出血性膀胱炎的预防措施主要是针对药物性出血性膀胱炎由于出血性膀胱炎主要是Cy的代谢产物丙烯醛对膀胱上皮细胞的直接毒性所致,故大量补液稀释并强迫利尿可预防出血性膀胱炎一般在用药前4h开始补液直至停用Cy后24h,每日输液量达2500~3500mL,全天匀速静滴,并鼓励病人每小时排尿一次,使尿量维持在每小时150~200mL
二、应用Mesna(Sodium-2-mercaptoethanesulfonate)
近年来已广泛应用硫氢基复合物如Mesna来预防出血性膀胱炎其作用机制是Mesna快速从肾脏排出进入膀胱后可与丙烯醛特异性地结合,形成无毒性的复合物硫醚(thioether)同时Mesna可以降低4-羟基环磷酰氨的降解速度,减少Cy的毒性Mesna无组织穿透性、排泄快,半衰期为1.5h,毒性小,对组织无损伤,对Cy的抗肿瘤作用无影响,与移植后的疾病复发及GVHD无关,是出血性膀胱炎较好的预防剂一般认为Mesna在Cy输注的24h内应用效果较好,用法是在应用CY同时给予Mesna,并在用药3h、6h、9h各重复一次,总剂量为Cy的120%~160%有人提出,联合应用Mesna和高压氧(HBO),可达到完全膀胱保护作用,更为有效地预防出血性膀胱炎
三、预防病毒感染
到目前为止,针对BK病毒与腺病毒尚无敏感特效的抗病毒药,也就是说通过药物不能彻底清除病毒,但可抑制病毒的复制,如静脉注射阿糖腺苷10mg/(kg?d)(静脉维持12h)X5d对BK病毒有效
四、其他
最近研究表明,某些水果及蔬菜具有保护膀胱免受Cy毒性作用,Assreuy等利用大剂量(10mg/kg)葡萄糖,甘露糖结合植物血凝素(glucose-mannosebindingplantlectins)预防小鼠Cy化疗性出血性膀胱炎,取得了与Mesna相似的预防效果其机制是,植物血凝素竞争结合白细胞或内皮细胞表面选择素糖基配体,阻断了选择素与其配体结合,从而阻止了白细胞与内皮细胞相互作用,抑制白细胞浸润和组织损伤该动物实验为临床应用植物血凝素预防出血性膀胱炎打下了基础Okamura等的研究也证实了在应用Cy后1h膀胱内滴注壳聚糖可减少出血性膀胱炎的发生
对有烷化剂、白消安、苯胺、甲苯胺衍生物、杀虫剂接触史者,临床上出现程度不等的血尿时,应考虑本病的可能,结合膀胱镜、B 超检查,多可做出诊断。
实验室检查:尿常规检查可有镜下或肉眼血尿;贫血时血常规检查血红蛋白降低。
其他辅助检查:B 超、膀胱镜检:排除占位性病变,可见黏膜充血水肿,有溃疡坏死灶。
出血性膀胱炎主要是由于感染引起的,但是平常的生活习惯也是形成出血性膀胱炎的一个因素,而且是非常重要的,比如说:长期使用铝制烹饪锅,成瘾性食用咖啡、碳酸饮料、巧克力、酒等对膀胱有害的食物均可导致膀胱发炎。
患者应注意要在服药治疗出血性膀胱炎的期间是严禁酒、辣椒、鸡、鱼、牛肉、虾、海鲜咸菜、佐料只能用盐、醋、味精(其它调料不要用)如果患者饮食控制不好会延长治疗时间。
在平时的时候饮食要注意以下的几点:
1、多吃利尿性食物,如西瓜、葡萄、菠萝、芹菜、梨等。
2、田螺、玉米、绿豆、葱白可帮助缓解尿频、尿急、尿痛等症状。
3、多饮水,保持每日至少 1500 毫升以上的排尿量。
4、忌食酸辣刺激性食物,如烈酒、辣椒、原醋、酸味水果等。
5、避免食用柑橘,因为柑橘可导致碱性尿的产生,有利于细菌的生长。
6、咖啡因能导致膀胱颈收缩而使膀胱产生痉挛性疼痛,故应少喝咖啡。
出血性膀胱炎的临床表现,基本符合中医“血淋”范畴。淋证,是指因肾、膀胱气化失司、水道不利而致的以小便频急、淋沥不尽、尿道涩痛、小腹拘急、痛引腰腹为主要临床表现的一类病证。其中,如果出现溺血而痛的症状,则属血淋一证。其治法可参照以下方法进行治疗。
体针
1.治法:实证宜清热通淋,凉血止血;虚证宜滋阴清热,补虚生血。以任脉穴、足太阴脾经穴为主。
2.处方.
(1)主穴:膀胱俞、中极、血海、三阴交。
(2)配穴:实证者加刺少府、劳宫;虚证者加刺复溜、太溪,或加足三里、气海。
3.操作方法
(1)主穴:常规消毒后,选用直径为0.30~0.35mm的毫针,直刺血海0.9±0.1寸,直刺膀胱俞0.9±0.1寸,直刺三阴交0.8±0.2寸,直刺中极0.8±0.2寸(需在排尿后进行针刺,孕妇禁针)。
(2)配穴:常规消毒后,直刺少府0.2~0.3寸,直刺劳宫0.4±0.1寸;直刺复溜0.9±0.1寸,直刺太溪0.6±0.2寸;直刺足三里1.0±0.4寸,直刺气海1.0±0.2寸。
每日治疗1次,每次治疗留针20~30分钟,留针期间行针2~3次。主穴均用捻转平补平泻法,捻转幅度为2~3圈,捻转频率为每秒2~4个往复,每次行针5~10秒。其他配穴实证宜泻,虚证宜补。
4.方义:淋证以膀胱气机不利为主,故取膀胱俞、中极以疏利膀胱气机。三阴交、血海可清利湿热,凉血止血。
耳针
1.处方:膀胱、肾、交感、枕、肾上腺。
2.操作方法:强刺激,每次取2~4穴,留针20~30分钟,每日1次。
中药可予导赤散、八正散等方药加减。