病因尚不明确。归因仍可分为内因和外因，内因目前认为与遗传因素相关，外因则与感染、环境（如紫外线）、药物、内分泌、心理等因素相关。
2.1遗传因素
系统性红斑狼疮患者家族的发病率可达13%，提示与遗传相关；另一方面研究发现，同卵双胞胎发病率为40%，而异卵双胞胎的发病率仅3%；从多个SLE家族性连锁分析中已找到了6个基因位点(1q22-24、1q41-42、2q37、4p15-16、6p11-22和16q12-13)；系统性红斑狼疮发病率存在种族和性别差异，也提示种族基因和性别基因可能是其因素之一；在分子水平研究发现，系统性红斑狼疮患者的易感基因HLA-DR2、HLA-DR3检出率高于正常人。
2.2感染因素
在外因方面，系统性红斑狼疮患者的肾小球内皮细胞和皮损中可找到包涵体及类包涵体物质；血清中抗病毒抗体滴度增高；目前认为系统性红斑狼疮的发病与某些病毒持续而缓慢的感染有关。
2.3紫外线
25%～35%的SLE病人对日光过敏，研究表明，紫外线的照射可使皮肤的DNA转化为胸腺嘧啶二聚体，提高了免疫原性，并使角质细胞产生白介素1，增强了免疫反应，是激发系统性红斑狼疮重要的环境因素。
2.4食物因素
食物方面，含补骨脂素的食物如芹菜、无花果、西芹等，具有增强系统性红斑狼疮病人光敏的潜在作用。含联胺基团的食物如蘑菇、某些食物燃料（如酒石酸类食物）、烟熏类食物及烟草等，可诱发系统性红斑狼疮。含L-刀豆素的食物如苜蓿类的种子、新芽以及多种豆荚类植物等，也与系统性红斑狼疮的发病有关。
2.5化学因素
一些化学物质同样可能是SLE的诱发因素，如含有反应性芳香胺的染发剂、唇膏和一些有机化合物（如三氯乙烯、石棉、硅石等）可以激发系统性红斑狼疮。
2.6药物因素
药物因素也不容忽视，药物引起系统性红斑狼疮或导致病情活动的占3%~12%。一些抗菌素（如青霉素、链霉素、头孢菌素、磺胺类等）、抗结核药（如异烟肼）、抗甲亢药、抗心律失常药、抗精神病药（如氯丙嗪、苯妥英钠）、保泰松、金制剂、肼屈嗪、普鲁卡因胺一些生物制剂（如某些疫苗、转移因子、干扰素）等均可引起药物性狼疮或诱发狼疮复发，研究发现，药物可引起的系统性红斑狼疮病人中HLA-DR4表达显著增多，一些药物具有免疫原性，可激发体内抗体的产生。此外，药物引起的系统性红斑狼疮除病人的易感性外，还有一定的剂量依赖性。药物引起的狼疮往往临床表现轻，累及肾、皮肤、神经系统少，发病年龄较大，病程较短和轻，血中补体不减少，90%以上抗组胺抗体呈阳性，血清单链DNA抗体阳性。
2.7内分泌因素
雌性激素水平对SLE的发病起重要作用。系统性红斑狼疮在生育年龄女性中的发病率明显高于男性，妊娠初3个月病情加重，在青春期前和绝经期后女性中的发病率仅略高于男性，故认为雌激素与系统性红斑狼疮的发病相关。已发现系统性红斑狼疮病人性激素的异常突出表现为女性病人产生较强而持久的雌激素效应和较弱的雄激素效应，女性激素对免疫调节起着重要作用。
还有长期的负面情绪或过度压抑，则容易诱发病情急性发作，此种情绪效应是通过神经-免疫-内分泌网络起致病作用。
3.发病机制：
一般认为，疾病由外因通过内因起作用，SLE也不例外。具有SLE遗传易感性的先天条件，在后天遭遇感染、环境等上述单因素或复合因素后，激活体内的免疫细胞（研究认为，多因素激活T细胞后，活化的T细胞反过来再激活B细胞），引起凋亡过程缺陷、细胞因子网络异常，从而释放大量的免疫炎症因子（如TNF-α、IL系列因子如IL-6、IL-8、IL-10、免疫球蛋白等），产生大量针对自身抗原的抗体如抗核抗体（ANA）、抗dsNDA、抗Sm、抗SSA、抗SSB等多种致病性抗体和免疫复合物，这些过量的抗体及免疫复合物无法或未及时被机体有效清除，即沉积在血管壁、组织等，引起一系列的损伤如小血管炎、器官损伤等，从而表现为肾炎、关节炎、心内膜炎，肺、肝、皮肤及神经病变等受损器官相应的临床病变。
中医认为本病发生多因先天禀赋不足，后天又失调养，致使阴阳不调，气血失衡，经脉阻隔，气血淤滞；或因七情内伤，气急恼怒、过度疲劳等因素，伤及脏腑；而日光照射，邪热入里，外感毒邪等，又是发病的主要诱因。
急性活动期多属毒热炽盛，可出现气血两燔的征候，如红斑、高热、神昏谵语等；久热耗气伤阴，气阴两伤可出现低热乏力，唇干舌红，言语低微症状。毒热淤滞，阻隔经络，可出现肌肉酸楚；关节疼痛等症状；病久不愈，致使五脏俱虚，出现各种错综复杂的征候：病邪入心，证见惊悸怔恐：病邪入肝，证见两肋胀疼，口苦咽干；病邪入脾，则可见四肢无力，胸脘痞满，腹胀纳差，四肢水肿；邪入心包，则有神昏谵语；肾为先天之本，主一身之阴阳，阴阳互根，阴虚日久，亦可损及阳，而出现阴阳俱虚之证，证见面色苍白，腰膝酸软无力，发枯易脱，耳鸣失聪，尿色清长或为尿闭，四肢不温，全身水肿等。总之，此病在整个病程中可出现虚实夹杂，寒热交错等多种复杂现象，最后可因毒热内攻，五脏俱虚，气血淤滞，阴阳离决而死亡。
