溃疡性结肠炎性关节炎的病因迄今尚不明确,均由下列因素有关:
一、感染因素:本病的结肠黏膜炎症性改变与许多感染性结肠炎相似,但未能在本病中鉴定出细菌、病毒或真菌,而且人群间也无传染本病的证据。也有人认为本病是由痢疾杆菌或溶组织阿米巴引起,漫长的病程也可能是由于一般无致病的肠内细菌所致,有待进一步证实。
二、精神神经因素:有人认为大脑皮质活动障碍可致自主神经功能紊乱,引起肠道运动亢进、肠血管平滑肌痉挛收缩、组织缺血、毛细血管通透性增高,从而形成肠黏膜炎症、糜烂和溃疡。目前多认为该因素可能是本病反复发作所致的继发表现。
三、遗传因素现:已确定本病病人HLA-B27的阳性率显著高于对照组人群。在许多家族中,本病的发病率较高。
四、免疫因素:近年来在本病免疫学基础方面的重要发现有:病人血清中存在非特异性抗结肠抗体,其中已鉴定的有,抗肠上皮的黏多糖抗体和抗大肠杆菌多糖成分的抗体。在溃疡性结肠炎病变组织中分离出可与IgG结合的40kD器官特异性蛋白,支持本病是自身免疫病的很强的证据。
五、过敏学说:由于少数病人对某种食物过敏,排除食物的过敏或脱敏后,病情即好转或痊愈,故有人提出本病为过敏所致。
溃疡性结肠炎性关节炎的局部并发症:
一、大量便血
便血是溃疡性结肠炎的常见症状之一。大量便血是指在短时间内肠道大量出血,伴有脉搏增快、血压下降和血红蛋白降低,需要输血治疗来缓解病情者。便血量的多少有时虽然难以确切估计,但却是评估病情轻重的指标。在有发热、心动过速、血容量下降时,血细胞比容不能反映贫血程度。引起出血的原因,主要由于溃疡累及血管,此外低凝血酶原血症也是一个重要原因。国外有人统计因出血而行结肠切除的58例中,有37例呈低凝血酶原血症。
大量出血的发生率小于5%(1.1%~4.0%),多见于重症病例,继发于溃疡性结肠炎后的下消化道大出血国内并非罕见。出血后可导致重度贫血。急性出血患者中50%合并有中毒性巨结肠。因此,当溃疡性结肠炎出现大出血时,也应考虑存在中毒性巨结肠的可能性。一般经积极强化内科治疗,可以止血,危及生命者需急诊外科手术。
二、中毒性巨结肠
中毒性巨结肠是溃疡性结肠炎的一个严重并发症,多发生在重型、暴发型、全结肠炎的患者。据报告,国外发生率为1.6%~13.0%;国内则少见,有报告为2.6%。其死亡率可高达11%~50%。
这是由于严重的炎症波及结肠肌层及肌间神经丛,破坏了正常肠道的神经与肌肉调节机制,以致肠壁张力低下,呈节段麻痹,肠内容物和气体大量积聚,从而引起急性结肠扩张,肠壁变薄。各种促使肠腔内压升高或肠肌张力降低的因素均可致结肠扩张。多累及乙状结肠和横结肠,因卧位时横结肠的位置靠前,气体容易积聚之故。结肠扩张,肠壁压力增加,细菌和肠内容物经溃疡进入肠壁和血流,造成菌血症和脓毒血症,也可使结肠进一步扩张。脉管炎、肠肌丛或黏膜下丛的受累可能是扩张不可逆的原因。
有些药物如抗胆碱能药(阿托品等)或鸦片类药物,能降低肠肌张力、抑制肠运动,可诱发或加重中毒性结肠扩张,故应慎用。止泻剂(如复方苯乙哌啶)及肠道准备时使用泻剂都可能诱发。钡灌肠(与灌肠前的准备)或结肠镜检查时,注气和导管操作均可干扰血运或造成创伤,所以重型患者不应该做上述检查。低血钾也是常见的诱因。但也可能是自发性发病。中毒性巨结肠的其他病因包括感染,病原菌有空肠弯曲菌、志贺菌、沙门菌以及梭状芽孢杆菌。
临床表现取决于发生的速度、结肠扩张程度、中毒的程度及穿孔的存在与否等。患者常有不同程度脱水、发热、心动过速、贫血、白细胞增高、甚至休克。原有的腹泻、便血、腹痛症状有时反而减轻。电解质紊乱、贫血、低蛋白血症及中毒性神经精神症状等可不同程度存在。严重的腹泻,每天大便次数多达10次以上。病情迅速恶化,中毒症状明显,伴有腹胀,压痛、反跳痛、肠鸣音减弱或消失。腹部膨胀明显,特别是当横结肠扩张时常有上腹膨胀,上腹部平片可见肠腔加宽、结肠袋消失等,横结肠直径达5~6cm以上。易并发肠穿孔并引发急性弥漫性腹膜炎。
对病程短的初次就诊者,应做直肠镜检观察局部有无溃疡性结肠炎征象。直肠以上的检查有一定的危险,应予避免。糖皮质类固醇激素使用时可能掩盖结肠扩张的症状使诊断被忽略。应注意选择手术时机,延迟手术可能提高病死率。本并发症预后较差。
三、肠穿孔
多为中毒性结肠扩张的严重并发症,由于其快速扩张、肠壁变薄、血循环障碍、缺血坏死而致急性肠穿孔,也可见于重型患者,发生率国外报告约2.5%~3.5%,多发生于左半结肠,引起弥漫性腹膜炎。无巨结肠的游离穿孔极其少见。重症者休克、腹膜炎及败血症为其主要死因。应用皮质激素是诱发该并发症的一个重要因素,同时,由于皮质类固醇激素的使用,常使临床症状不典型,X线腹部平片检查才发现膈下游离气体。因此,应予特别警惕。
四、息肉
本病的息肉并发率为10%~40%,称这种息肉为假性息肉。所谓假息肉是由于晚期有大量的、新生的肉芽组织增生,正常黏膜组织水肿,致使正常黏膜表面突起而形成息肉,这种息肉在病理上是一种炎性息肉。Dikes与Caunsell进一步分为黏膜下垂型、炎性息肉型、腺瘤样息肉型。以炎性息肉型居多,多见于长期溃疡性结肠炎患者,部位与炎症范围有关,息肉好发部位在直肠,也有人认为降结肠及乙状结肠最多见,向上依次减少,部分可随结肠炎症而消失。腺瘤性息肉有的可由炎性息肉转变而来,有的直接源于正常黏膜,也是多见于长期溃疡性结肠炎患者,发生率较一般人群高3~5倍。一般都伴不同程度异型增生,如属轻度异型增生,可按常规1年左右肠镜复查;中度异型增生视为癌前病变,予以随访;如属重度异型增生,经再度检查证实,则主张手术摘除。一旦查见腺瘤,应特别注视全结肠检查,观察有否多发性腺瘤及伴随的癌肿存在。由于电凝摘除的普及,凡有可能摘除者,均可经结肠镜摘除,以除后患,因为癌变主要来自腺瘤型息肉。
五、癌变
目前已公认溃疡性结肠炎并发结、直肠癌的机会,要比同年龄和同性别组的一般人群为高。原因至今仍不太清楚,黏膜内在的缺陷或来自长期慢性炎症的结果,可能是最重要的诱因,而环境、营养以及遗传可能同样是重要的因素。从分子生物学角度来看,溃疡性结肠炎向结肠癌演变过程,是结肠上皮细胞中癌基因和抑癌基因复合突变的累积过程。
六、肠狭窄
在一部分进行钡灌肠检查或结肠镜检查的患者中,可能见有结肠狭窄。发生率为6%~10%,多发生在病变广泛、病程持续、长达5~25年的患者,部位多见于左半结肠、乙状结肠或直肠。造成狭窄的原因,常常并不是由于纤维组织增生,而是由于炎性息肉形成,黏膜肌层增厚,阻塞肠腔所致。
临床上一般没有症状,腹绞痛可能为重要征兆,严重时可引起部分肠阻塞。在溃疡性结肠炎出现肠狭窄时,要警惕肿瘤,鉴别其良、恶性。明显的结肠狭窄偶尔也可由于结肠痉挛引起,静脉注射胰高血糖素后缩窄消失。结肠镜检查有时很难依靠活检与细胞学检查排除深部的浸润性癌。如果对结肠癌的诊断有任何怀疑时,应考虑结肠切除术的可能性。若能排除肿瘤则用水囊扩张可消除狭窄,而无需手术;若不能排除则需手术切除。有时,在炎性活动阶段的狭窄可由肠管痉挛所致,随炎症控制而减轻。
七、直肠及肛周病变
溃疡性结肠炎的局部并发症包括痔、肛裂、肛周或坐骨肛门窝脓肿、直肠阴道瘘和直肠脱垂等。在腹泻严重的患者中,这些并发症最易发生。肛门裂在结肠炎症得到控制时,可得到改善。直肠周围脓肿及直肠瘘管则在作脓肿切开引流或瘘管开窗后才能得到愈合。痔占10%的患者,直肠脱垂常伴随溃疡性结肠炎活动期长期腹泻的病例。全结肠炎者较多,与腹泻严重程度有关。肛周病变见于约20%以下患者,如肛瘘、肛周脓肿,远不如克罗恩病常见。脓肿常需保守的外科治疗,如引流,重症病例有时需全结肠切除。
溃疡性结肠炎性关节炎的全身并发症:
一、肝脏病变
15%的溃疡性结肠炎有不同程度肝功能异常,但仅有2%~5%的患者有病变。胆管周围炎占肝胆病变50%~70%,实为门脉区淋巴细胞性炎症,多数肝功能正常,而活检时胆管周围显示炎症,可反复发作胆汁淤滞,少数有上升性胆管炎表现。原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholanagitis,PSC)是由于肝内外胆管炎性纤维化和硬化性损害,引起胆管阻塞及反复炎症发作,表现有胆汁淤滞性黄疸及瘙痒、上腹痛、肝脾大等。约有10%溃疡性结肠炎并发PSC,有50%~70%PSC患者有炎症性肠病,部分患者先有PSC后发现炎症性肠病,增加了诊断的困难。枯枝状的胆管分支可行ERCP确定,皮质激素应用可抑制炎症,抗生素应用可治疗逆行感染。少数可并发胆汁性肝硬化及胆管癌。
二、关节炎
溃疡性结肠炎并发关节炎率为11.5%左右,其特点是多在肠炎病变严重阶段并发。以大关节受累较多见,且常为单个关节病变。关节肿胀、滑膜积液,而骨关节无损害。无风湿病血清学方面的改变,且常与眼部及皮肤特异性并发症同时存在。
三、皮肤损害
结节性红斑多见于结肠炎急性期,发生率为4.7%~6.2%。可同时有关节炎,女性多见。坏疽性脓皮病国内尚未见报道。口腔黏膜顽固性溃疡亦不少见,有时为鹅口疮,治疗效果不佳。
四、眼病
有虹膜炎、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎、角膜溃疡等。以前者最多,见于5%~10%的患者,溃疡性结肠炎较克罗恩病多见。多伴有严重结肠炎、关节炎、皮肤病变、口腔阿弗他溃疡等,亦随结肠炎控制而消失。虹膜炎可威胁患者视力。
五、血栓栓塞性并发症
约占5%病例,可发生于腹腔、肺部、脑内等全身各处,或表现为游走性血栓性静脉炎,女性多见,且多与疾病活动性有关。可能因溃疡性结肠炎形成一种高凝状态,血小板及Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ等因子增多所致,结肠切除后可自行消失。重症者可由于DIC并发所致。血管炎尚可导致多个脏器缺血性梗死。此外,溃疡性结肠炎可出现高凝状态,合并有血栓形成和血栓栓塞,也可有血小板增多、动脉炎。
六、生长迟滞
约见于15%以上的溃疡性结肠炎。患者矮小、消瘦、青春期患者第二性征缺乏,主要与营养不良、疾病消耗等因素有关。
七、小肠炎
并发小肠炎的病变主要在回肠远端,表现为脐周或右下腹痛,水样便及脂肪便,使患者全身衰竭进度加速。
八、药物治疗本身带来的并发症
如硫唑嘌呤、巯嘌呤抑制骨髓,造成血小板减少症,偶可引起药物性胰腺炎;柳氮磺吡啶并发急性胰腺炎等;皮质激素并发败血症、消化性溃疡、糖尿病以及白内障等,也应引起重视。
男女发病之比为1.4∶1~2.3∶1,各年龄组均可发病,以20~50岁多见,一般起病缓慢,少数病人可起病急骤,病情轻重不一,本病有反复发作的趋势,发病因素有情绪激动、精神创伤、过度疲劳、饮食失调和上呼吸道感染等,全身症状包括厌食、体重下降、体温正常或升高,急性期可有发热、脉速及脱水。以下为具体表现:
一、消化系统表现
溃疡性结肠炎最常见的腹部表现为腹泻和肠道失血,腹泻几乎总是存在,而发热和体重下降少见,溃疡性结肠炎黏膜受累广泛而连续,包括浅表溃疡、水肿、易碎和微小脓肿的病变则局限于结肠黏膜,虽然克罗恩病以回肠末端和结肠受累为主,但病变可见于整个胃肠道,此病变常为溃疡性,呈小块状分布,这些病变可以是浅表的,但常为透壁性和肉芽肿性,其中阿弗它溃疡,假性幽门化生和肉瘤样肉芽肿具有诊断价值,有时溃疡性结肠炎和克罗恩病难以区别;病变局限于结肠时,组织学表现将有利于鉴别诊断。
二、皮肤黏膜表现
常见的皮肤损害包括斑丘疹、紫癜、多形红斑、口疮性溃疡、结节性红斑和坏疽性脓皮病,皮损常随肠道炎症缓解而消失,口疮性溃疡和结节性红斑一般在肠道症状急性发作后24小时出现,多形红斑也往往发生于肠道症状出现之后,坏疽性脓皮病为一种反复发作性皮肤溃疡,此种皮损容易对碘和溴过敏,一旦出现过敏,皮损便可恶化或泛发至全身,多分布于下肢和下半身,其发作一般是先出现一个或多个脓疱,以后即形成并融合成为较大的溃疡,有时也可先出现带红色的结节,尔后再发展成溃疡,坏疽性脓皮病的溃疡一般为多发性,也可为全身性。
三、关节病变表现
有研究报告的79例有活动性溃疡性结肠炎的患者中,49例(62%)有关节受累,关节炎为少关节型,且大多为非对称性的;常呈一过性和游走性,大小关节均可受累,以下肢关节受累为主;通常为非破坏性的,多在6周内缓解,但复发常见,可出现腊肠指(趾),肌腱端病,尤其是跟腱或足底筋膜附着点的炎症,也可累及膝关节或其他部位,克罗恩病可出现杵状指,而骨膜炎罕见,一些病例外周关节炎可转为慢性,小关节和髋关节的破坏性损害已有报道。
四、其他
眼部可有结膜炎、虹膜炎、眼色素层炎等,肝脏可出现脂肪肝、胆管周围炎、慢性活动性肝炎、坏死性肝硬化和硬化性胆管炎,肾脏可发生肾盂肾炎、肾结石和肾小球肾炎,还可有缺铁性贫血、自身免疫性溶血、微血管病性溶血及血栓栓塞等,本病还可与舍格伦综合征,系统性硬化症、结节性多动脉炎、类风湿关节炎、混合结缔组织病、系统性红斑狼疮等疾病相重叠,一旦与其他风湿病重叠,则病情很快恶化,另外,本病还可与其他自身免疫病如多发性硬化症,特发性胆汁淤积性肝硬化,特发性爱迪生病,自身免疫性糖尿病等相重叠。
五、肠道外和关节外的特征
炎性肠病可出现许多的皮肤黏膜、浆膜和眼部表现,其中以皮肤损害最多见,占10%~25%,结节性红斑和肠道疾病活动相平行,且在活动性外周关节炎患者更易出现,可能是一种疾病相关性表现,坏疽性脓皮病是一种更严重但少见的关节外表现,与肠道和关节疾病不相关,也许是一种并发的疾病,有时也可能并发腿部溃疡和血栓性静脉炎。
六、老年溃疡性结肠炎
最常见的临床症状是血便及血性腹泻,Zimmerman等报道51岁以上中老年患者比21~30岁患者腹泻次数增多,临床症状持续时间久,大多数学者认为老年溃疡性结肠炎主要临床表现以及病程与青年人相似,Zimmerman认为老年迟发溃疡性结肠炎暴发型者较高,但这包括了部分60岁以前发病的再发病例及延迟诊断导致治疗亦延迟者,Evans和Acheson发现,本病的临床表现在老年与年轻人大致相似,但老年溃疡性结肠炎较年轻人可以有一种更为突然的发作趋向,某医院29例老年溃疡性结肠炎患者中,中重度患者13例,较年轻人中重度患者比例显著增高,其他的区别在于老年最常见的临床症状是腹泻,而年轻人常见的症状则是肠出血,这种临床表现的差别至今原因尚不清楚,但其提示对长期反复腹泻而无便血的老年患者,应注意溃疡性结肠炎的存在,提高对本病的认识,可以避免误诊误治,此外,老年与年轻人相比疾病复发和肠外并发症较低,全身并发症如结节性红斑、关节炎、葡萄膜炎、坏疽性脓皮病以及棍棒样手指非常罕见。
七、儿童溃疡性结肠炎
临床特点有黏液血便,以及排便时下腹部绞痛,根据大便次数、腹部绞痛次数、发热、血红蛋白以及白蛋白水平,临床分轻型、中型和重型,轻型起病缓慢,无明显腹泻,一般每天大便3~5次,稀便混有黏液和血便,发展至中重型时,每天可增至10~30次,明显的血样稀水便或黏液血便伴里急后重,Mir-Madjltssi报道,儿童患者全结肠炎的发生率较高,有时病变可能扩展至远端,结肠切除术的危险性较成年人患者大,此型在婴幼儿多见,腹痛常见于左下腹或下腹部,重症患儿多有腹肌紧张及明显腹胀,有时腹部还可扪肌痉挛或肠壁增厚的乙状结肠或降结肠,最近Gry-bosky报道,一组38例小于10岁年龄的溃疡性结肠炎患儿,虽然其中71%的人患有全结肠炎(由内镜或X线诊断),但大部分临床属轻型(53%)或中型(37%),在平均随访6~7年,期间仅有2例进行了结肠切除术,随着医疗手段的改进,静脉营养的支持,广谱抗生素及免疫抑制剂的应用,人们逐渐用结肠镜监测其复发取代预防性结肠切除术,使得近年行结肠切除术的患儿越来越少。
溃疡性结肠炎性关节炎的预防方法:
一、消除和减少或避免发病因素,改善生活环境空间,改善养成良好的生活习惯,防止感染,注意饮食卫生,合理膳食调配
二、注意锻炼身体,增加机体抗病能力,不要过度疲劳、过度消耗,戒烟戒酒
三、早发现早诊断早治疗,树立战胜疾病的信心,坚持治疗
溃疡性结肠炎性关节炎的临床检查有以下几种方式:
1、血常规及血沉
贫血为低色素性小细胞性贫血,在病情活动期,中性粒细胞增多,血沉增快。
2、大便常规
粪便中有血、脓和黏液,大便培养和孵化,无痢疾杆菌、溶组织阿米巴、血吸虫卵和毛蚴等特异性结肠炎的病原体。
3、生化学检查
由于第Ⅷ因子活性增加,加速了凝血活酶的生成,可致高凝血状态,血小板数可明显升高,严重者血清白蛋白降低,a1和a2球蛋白明显升高,在缓解期,a2球蛋白增加,常为病情复发的信号,本病发作时如γ球蛋白下降,常提示预后不良,严重病人可有明显的水电解质紊乱,可出现低血钾症。
4、免疫学检查
类风湿因子阴性,但当与类风湿关节炎等其他风湿病相重叠时,类风湿因子、LE细胞、抗核抗体或其他自身抗体均可为阳性,IgG可正常;也可降低,IgA可升高;也可降低,约半数病人E-玫瑰花结形成数降低,PHA试验降低,HLA-B27为阳性。
5、小儿溃疡性结肠炎实验室检查
包括大便常规和培养以及完整的血常规,小儿溃疡性结肠炎活动期时,可出现血沉增快、白细胞升高、血清白蛋白降低、球蛋白明显增高、γ-球蛋白下降、免疫球蛋白IgE减少、T细胞及T细胞亚群数目下降,提示患儿病变部位有免疫复合物存在,急性期反应物(血沉,C反应蛋白,血清类黏蛋白水平)在克罗恩病患儿中90%升高,而在溃疡性结肠炎相对少见,在炎症性肠病的活动期,可见到多形核粒细胞在炎症的肠段区域有积聚现象。
6、X线检查钡剂灌肠
可见受累段结肠袋变浅、消失、边缘光滑或毛糙不齐,多数浅小溃疡可使肠边缘显示有很多细毛刺状突出,较大的溃疡可使结肠边缘出现一连串大小相仿,形似揿扣底的溃疡小龛,但较少见,多见黏膜排列紊乱,粗细不一或模糊不清,亦可出现较深的溃疡,这种溃疡周围有一小圈透亮的黏膜水肿,中央有细点状钡剂存留,为溃疡所在的小龛,双重对比显示溃疡更为清楚,多数细小溃疡可使结肠边缘失去正常的光滑细线状态,而显得粗糙不平,如同一层细皱纹纸,细小突出的部位即为龛影,较大的溃疡可呈一排不透光的细小憩室状突至肠腔之外,正面观看呈密度较高的圆碟形,钡剂外围有一细圈透亮的水肿区。
7、乙状结肠镜检查
急性期黏膜呈弥漫性充血、水肿、出血、糜烂和呈细颗粒状,并有多数形状大小不规则,深浅程度不同的溃疡,覆盖有黄白色或血性渗出物,晚期病人可有肠壁增厚、肠腔狭窄、假息肉形成,活检显示有非特异性炎性病变和纤维瘢痕,同时可见糜烂、隐窝脓肿、腺体排列异常和上皮变化等。
8、小儿溃疡性结肠炎的肠镜及X线检查
9、孕妇溃疡性结肠炎检查
一般溃疡性结肠炎的诊断措施,均适用于妊娠病人,但应尽量减少X线检查,妊娠期如果为了制定治疗方案,认为必须检查时,应确保安全地实施乙状结肠镜检查,但禁忌全结肠镜检查,直肠镜检查也只是在必要时才考虑使用,尤其是在怀孕3个月内更应慎重。
溃疡性结肠炎性关节炎患者宜吃清热解毒、富含优质蛋白质、增强人体免疫力的食物。忌吃刺激胃肠粘膜的食物:如辣椒、生蒜、生姜等;忌吃不容易消化的食物:如年糕,米粉、粽子等;忌吃容易产气的食物:如土豆、芋头、黄豆等。
溃疡性结肠炎性关节炎的常用药物及治疗方法:
一、常用药物:
1、柳氮磺吡啶类:柳氮磺吡啶治疗溃疡性结肠炎已多年,口服4~6g/d,64%~77%患者疗效好,症状缓解后以2g/d维持,至少1年,89%的患者可保持无症状。柳氮磺吡啶用量大时疗效提高,但副作用亦增加。柳氮磺吡啶到结肠后被肠内细菌偶氮还原酶裂解为美沙拉秦(5-氨基水杨酸)和磺胺吡啶,前者为有效治疗部分,后者是引起副作用的主要因素。若仅服美沙拉秦因被上消化道吸收,无足量药物到达结肠,而难生疗效。近年研制了美沙拉秦口服新剂型如潘他沙(Pentase)、Ascol、奥沙拉嗪(Olsalazine)、Poly-美沙拉秦、Balsalazide等,由于不含磺胺吡啶,副作用降低。近年不少学者注意到局部给药能减少副作用,如应用柳氮磺吡啶或美沙拉秦肛栓或灌肠剂,局部药物浓度提高并维持时间较久,使疗效提高。尚有报告局部用药与全身治疗,有协同作用,可减少柳氮磺吡啶口服量。其治疗机制与抑制白三烯、前列腺素等的产生,亦可抑制氧自由基等的反应,但有皮疹、粒细胞减少、肝肾损害及胰腺炎等,其发生率与用量成正相关。
2、4-氨基水杨酸(4-ASA):又称PAS,系一抗结核药,以2g溶于100ml水中,每天保留灌肠1次,治疗8周有效率达83%。Ginsberg等报道4-ASA每天分次口服4g,经12周治疗,55%患者疗效良好。4-ASA对溃疡性结肠炎治疗的机制尚不明。
3、肾上腺皮质激素:能降低毛细血管通透性,稳定细胞及溶酶体膜,调节免疫功能,减少巨噬细胞及中性粒细胞进入炎症区,能阻滞白三烯、前列腺素、血栓素等形成,降低炎症反应,而使溃疡性结肠炎临床症状迅速改善。一般活动性溃疡性结肠炎口服泼尼松(强的松)40~60mg/d;病情重口服疗效不佳者,可静脉滴注琥珀酸氢化可的松200~300mg/d,或以琥珀酸氢化可的松100mg加入100ml液体中直肠滴注,优于保留灌肠。
糖皮质激素长期应用易生副作用,故待症状好转后应渐减量,经2~3个月停药,对溃疡性结肠炎缓解率为55.7%~88.2%,长期持续应用糖皮质激素维持治疗,并不能防止复发。近年一些新型皮质激素如布地奈德(丁地去炎松)、巯氢可的松(Tixocortopivalate)等,无全身副作用,灌肠治疗溃疡性结肠炎,疗效优于其他皮质激素。丙酸氟替卡松(Fluticasonpropionate)系一口服后全身生物利用度低的含氟皮质类固醇,具有不易被吸收,大部分到达结肠的特点,以每次5mg,4次/d口服,共4周,其疗效因用量小而较泼尼松稍差,如提高用量疗效亦提高,但很少有副作用。尚有糖皮质激素泡沫剂(Foam),小剂量直肠注入与大剂量氢化可的松保留灌肠疗效相等,较灌肠方便。
4、免疫抑制和免疫调节剂:当糖皮质激素治疗不佳或不能耐受其副作用时,可选用硫唑嘌呤、环磷酰胺、巯嘌呤等;近年应用甲氨蝶呤(氨甲蝶呤)、环孢素-A(Cyclosporin-A)10mg/kg,有时获良好疗效,但这类药均有一定副作用,应慎用。亦有报道应用青霉胺、左旋咪唑、干扰素、7S-γ球蛋白等,有一定疗效。
5、鱼油(Fishoil):为白三烯合成抑制剂,口服鱼油辅助治疗轻、中度活动性溃疡性结肠炎,可获临床改善。有报道在用糖皮质激素、柳氮磺吡啶治疗的同时,辅以口服鱼油5.4g/d,可提高疗效。
6、甲硝唑(灭滴灵):可抑制肠内厌氧菌、减轻溃疡性结肠炎症状。另外,甲硝唑有影响白细胞趋化性及某些免疫抑制作用,对溃疡性结肠炎有一定疗效。但用量大、用时较久,易发生胃肠反应。
7、色甘酸:能稳定肥大细胞膜,阻止脱颗粒,抑制组织胺、5-羟色胺、慢反应物质等介质释放,减轻抗原一抗体反应对肠壁损伤。200mg/次,每天3次餐前服;或600mg保留灌肠,有报道与泼尼松20mg疗效相似。
8、抗感染药:对有并发感染者,应有针对性选用抗生素,但不宜作为常规用药,以免改变患者对柳氮磺吡啶的疗效和反应。
9、其他药物:可乐定(Clonidine)有抑制肾素及一些神经介质释放作用,口服0.15~0.225mg/次,3次/d,对溃疡性结肠炎有疗效。钙通道阻滞药如维拉帕米(异搏定)、硝苯地平(硝苯吡啶),具有止泻、止痛和抑制分泌等作用。桂利嗪50mg,每天口服4次,亦有较好疗效。西咪替丁(甲氰咪胍)、雷尼替丁等H2受体阻滞药,通过抑制肠壁肥大细胞释放组织胺,减少溃疡性结肠炎便次等症状。氯喹可能减慢抗原反应,促使肠上皮细胞功能正常,可使溃疡性结肠炎症状减轻。此外,自由基清除剂奥古蛋白(超氧化物歧化酶)、5-脂氧合酶抑制剂Zileuton(A-64077)、酮替芬(Ketotifen)等,均可使溃疡性结肠炎症状缓解。
二、重度溃疡性结肠炎的治疗
1、皮质类固醇激素的选择与应用:对于重度左半结肠炎或广泛性结肠炎病变患者而言,给予激素治疗是必不可少的,而且这些患者大多需要住院治疗。
(1)未用过口服类固醇激素患者的处理:可口服泼尼松龙(强的松龙)40~60mg/d,观察7~10天,亦可直接静脉给药。静脉滴注ACTH(120U/d),疗效较氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙(甲基强的松龙)或地塞米松等药物更佳,48小时内症状可明显改善。一旦症状得到控制,即可开始递减激素的剂量,最好进行直肠镜检查监控病变活动性变化,以指导激素疗法。如果7~10天症状未缓解,则根据病情选用环孢素或手术治疗。
(2)使用过口服类固醇激素而疗效不佳者的治疗:静脉激素治疗列为首选,应静脉滴注氢化可的松300mg/d(100mg,3次/d),或甲泼尼龙48mg/d(16mg,3次/d),泼尼松龙30mg,2次/d,皆可选择,剂量增加并不增加疗效,一般在48小时内症状有所改善。一旦症状得到控制,即可开始递减激素的剂量,但必须监控病变活动性变化,以指导激素疗法。在输注激素的同时,配合应用美沙拉秦并不一定更有效,但配合美沙拉秦或氢化可的松灌肠可有助于肛门症状改善。
(3)疗效预测指标:最近一项研究,对一些被用来进行预测性判断静脉给予糖皮质激素治疗重度结肠炎3天疗效的指标进行了重新评估。其结果表明,这些重度溃疡性结肠炎患者中,预测需进行结肠切除术的患者高达85%。其预测指标为24h内腹泻8次以上,或24h内虽腹泻4~5次,但C-反应蛋白>45mg/L。根据这些指标,可对患者做出进行静脉给予环孢霉素或进行结肠切除的决定。
(4)转归:部分病人经上述治疗无改善,怀疑有穿孔者应在72h内行结肠切除术,因为穿孔死亡率可达50%。对于中毒症状消失、出血停止、腹痛腹泻缓解,可以逐渐进食者,改口服泼尼松(同静脉注射剂量),病情稳定者应逐渐减量。对于中毒症状消失,但水样便或血性便持续存在者,可考虑再延续治疗1周或2周,不要超过2周,仍无改善者应及时行结肠切除术。有报告激素治疗7~10小时无改善者,也可考虑手术治疗或采用免疫调节剂环孢素可使1/3~2/3患者诱导缓解,至少半年内避免了结肠切除术。
(5)环孢素的应用:静脉类固醇激素使用7~10天后无效者可考虑环孢素静滴每天2~4mg/kg。由于药物免疫抑制作用、肾脏毒性及其他不良反应,应严格监测血药浓度。因此,从医院监测条件综合考虑,主张在少数医学中心使用,而且在决定是否延长内科治疗时,必须要考虑到外科治疗的有效性,以及它所产生的极好结果。
现认为环孢素静滴可作为手术前过渡的措施。国外有采用环胞素静滴4mg/kg治疗,59.8%(39/67)达到缓解,免除了病者在极度危重的情况下施行手术,但其中6例停药后复发,最后仍行手术治疗;另28例则作结肠切除。总的近期有效率为44%。目前流行的是用环孢素诱导缓解,再用一种免疫抑制剂如硫唑嘌呤维持治疗。通过这种疗法,半数以上的患者可以长期避免行结肠切除术。即使在短期内避免行结肠切除术,对于一些患者也是有益的,使他们有时间考虑是选择外科手术还是别的非紧急处置的方案。
2、肝素类药物的应用:通过静脉注射或皮下注射未分离的肝素进行治疗,患者临床的状况明显改善。由于溃疡性结肠炎患者血液处于高凝状态,血栓形成的发生率明显升高,我们采用雾化吸入肝素,避免了长期注射给药带来的不方便,同时肝素进入肺内被内皮细胞摄取,逐渐释放,可延长药物t1/2,保持持续有效的血液浓度,安全、方便,效果好。因肝素的抗凝、抗血栓和抗炎作用,便血常常是首先获得缓解的症状。
应用肝素类药物要严格选择适应证,符合以下情况的可试用:(1)经检测(如血小板等)伴有显著高凝状态的活动期溃疡性结肠炎患者;(2)激素依赖型或抵抗型顽固性溃疡性结肠炎患者;(3)DIC早期。
3、抗生素的应用:在静脉使用激素同时,加入抗生素并无任何治疗价值,但对有腹膜刺激征、高热、白细胞增加者推荐使用广谱抗生素,如第三代头孢类抗生素加甲硝唑等。抗生素在严重溃疡性结肠炎治疗中的直接作用不清楚,但部分病例可有助改善症状。
4、营养支持和对症治疗:
(1)监测生命指征:密切监测患者生命体征及腹部体征变化,及早发现和处理并发症。
(2)卧床休息,适当输液、补充电解质,以防水、电解质平衡紊乱。
(3)便血量大、血红蛋白(Hb)90g/L以下和持续出血不止者应考虑输血。
(4)营养不良,病情较重者可用要素饮食,病情严重者应予肠外营养(totalparenteralnutrition,TPN)。
肠道外营养对溃疡性结肠炎虽无直接治疗作用,但对保持肠道完全休息、改善营养、纠正水和电解质紊乱有益。若能耐受,早期恢复无渣饮食也很重要。目前一般倾向,对于重度结肠炎患者均常规给予完全肠道外营养疗法。也有对照性研究的结果并未证明TPN的好处,甚至反而认为由于进行了TPN疗法,可能使结肠内的肠细胞被停止供应其代谢及修复所必需的短链脂肪酸。但是,当重度溃疡性结肠炎患者存在严重的营养缺陷时,TPN作为营养辅助治疗仍属必要。
(5)对症治疗:已发生巨结肠者应经鼻胃管胃肠减压,肛管也有减压作用,变换体位有助于结肠气体排出。止泻剂、镇静剂和抗胆碱药物有诱发巨结肠或肠梗阻的可能,应避免。
(6)手术治疗:如上述药物治疗疗效不佳,或合并中毒性巨结肠时,应及时内、外科会诊,确定结肠切除手术的时机与方式。
总之,虽然重度溃疡性结肠炎的治疗是临床上的难点,但根据不同情况采取不同措施,大部分患者可以获得缓解。
三、远端溃疡性结肠炎的治疗
病变累及结肠远端30~40cm称远端溃疡性结肠炎,也称直乙状结肠炎。多有血性大便,轻中度患者一般无全身症状或轻微。轻-中度远端结肠炎的治疗:对表现为直肠炎或远端结肠炎的患者来说,采用口服或局部作用的治疗方式一般均可奏效,其治疗方案在一定程度上取决于患者本身的选择(如是否愿意经口服药,是否能适应局部给药,或经济承受力如何等)。
1、氨基水杨酸类药物:常用的美沙拉秦制剂有:
局部作用剂:美沙拉秦肛栓或局部灌肠,方法简单实用。由于局部药物浓度高,并维持较长时间,所以疗效明显提高,而全身不良反应降低。用美沙拉秦灌肠治疗溃疡性结肠炎,并与磺胺嘧啶及磺胺吡嗪进行对照。结果发现用美沙拉秦或磺胺吡嗪灌肠的患者,75%有临床和乙状结肠镜的改善,而磺胺嘧啶组反应率仅为35%。我们用美沙拉秦4g灌肠治疗轻-中度左侧溃疡性结肠炎患者10例,临床及肠镜好转率为90%,组织学缓解率达80%。其疗效高于氢化可的松。灌肠的药物一般仅为20%在结肠吸收,乙酰化后从尿中排出。肛门用药的剂量较小(500mg),可2~3次/d,通常对溃疡性直肠炎的疗效较好。
2、肾上腺皮质激素:在应用氨基水杨酸类药物治疗4~6周后仍无疗效或对美沙拉秦不耐受或过敏者应采用肾上腺皮质激素治疗,如氢化可的松(100mg/d)保留灌肠,每次用药不要超过3周。国外已经有多种糖皮质激素的新剂型上市,如代谢迅速的tixocortolpivalate灌肠液,效果优于传统的皮质激素,且全身不良反应很少。也可用布地奈德(Budesonide,商品名为Entocort,即盐酸丁地松灌肠剂)保留灌肠。具有极高的首过效应,因此几乎无全身作用。当应用2mg剂量时,可相当于20~30mg泼尼松(或100mg氢化可的松)的作用。反复多个疗程使用布地奈德灌肠剂治疗后并不具有抑制机体下丘脑-垂体-肾上腺轴的不良作用。因此,长期使用布地奈德具有较好的安全性。其标准剂量为9mg,加大至15mg并不增加疗效,且有抑制肾上腺皮质的作用,出现晨间血浆皮质醇浓度减低。18mg的剂量不良反应增多,但仍低于全身用药。此外,另一种局部应用的肾上腺皮质激素泡沫剂,即直肠氢化可的松泡沫栓剂亦已用于治疗本病。直肠每次注入5ml,与氢化可的松100mg灌肠效果相同,且较灌肠方便,不影响患者的日常生活,从而为本病患者提供了又一种治疗方式。以上药物治疗多可使病变迅速缓解,但停药易复发。对症状严重者经口服或静脉给予可的松类药物治疗也是可取的,一旦缓解应及时减量。
四、难治性远端结肠炎的治疗
如果患者其远端活动性结肠炎经局部使用的美沙拉秦或皮质激素制剂治疗,或与口服氨基水杨酸或柳氮磺吡啶制剂配合治疗达4~6周无效的话,则这类患者应归入“难治性远端结肠炎”(refractorydistalcolitis)。可适当延长给药时间进行进一步治疗与观察或换用其他药物进行治疗。一部分对美沙拉秦无效的直肠炎患者,却对皮质类固醇激素灌肠液产生疗效,或对皮质类固醇激素灌肠治疗无效,而对美沙拉秦制剂有效。另一值得考虑的方法,是在灌肠中联合使用美沙拉秦与皮质类固醇激素。Mulder等人报告,采用丙酸倍氯米松(又称倍克米松二丙酸盐,beclomethasondipropionate)3mg与美沙拉秦1g联合灌肠对一些抵抗性病变产生较好疗效。
1、是否采用环孢素(cyclosporin)灌肠目前尚有争议。以尼古丁酒石酸盐溶液进行灌肠治疗的研究结果表明,先以尼古丁碱3mg/d的剂量进行灌肠1周,然后以6mg/d的剂量灌肠3周,在对第一线疗效无效的轻-中度活动性左侧溃疡性结肠炎患者中,有一部分获得临床改善的效果。
2、维持治疗:国内初发型患者治疗缓解后可停药观察。而对于治疗取效缓慢、常规治疗不敏感或停止治疗几周内复发者则应维持治疗。美沙拉秦栓剂每晚1次是维持缓解最有效的方案,也有隔天甚至3~4天1次维持缓解者,54%~80%可维持缓解1年。但因灌肠维持治疗用药不方便,许多患者喜欢口服药物,也可维持缓解。柳氮磺吡啶4g/d比2g/d更有效些,但低剂量可改善患者依从性,减少副作用。一般不用巯嘌呤或硫唑嘌呤维持治疗,除非患者为对激素无效或对激素依赖。
3、手术治疗:除非产生严重并发症或怀疑有癌变时,极少采用手术治疗。
4、左半结肠炎和全结肠炎的治疗:炎症累及到结肠脾曲者称左半结肠炎,累及超过肝曲者称全结肠炎。因病变范围超过了局部疗法可到达的部位(如降结肠中段-脾曲),一般需采用口服药物治疗或结合局部药物治疗。
五、轻-中度患者的治疗
氨基水杨酸类药物:传统疗法仍为口服较大剂量(4~6g/d)的柳氮磺吡啶。约有80%